Временнáя структура биосистем и биологическое время. Марина Чернышева

      Исследования in vitro и in vivo, а также математическое моделирование показали, что высокочастотное воздействие гонадолиберина вызывает в клетках гипофиза активацию (разную по временной последовательности и длительности) группы транскрипционных факторов (SF1, SRF, DAX1, Erg-1, NFAT), кооперативное воздействие (Tsaneva-Atanasova et al., 2012) которых на промотор гена LHβ вызывают его транскрипцию. При этом высокая (но не низкая) частота воздействия гонадолиберина стимулирует также транскрипцию гена тормозного фактора ICER (inducible cAMP early repressor) (Ciccone et al., 2010), блокирующего селективную активацию гена FSHβ транскрипционным фактором CREB (Thompson et al., 2013). Поскольку рецептор гонадолиберина сопряжен с Gs и Gq/G11 белками мембраны гонадотропоцита, то его активация приводит не только к росту активности цАМФ-зависимой протеин киназы А, фосфорилирующей и активирующей CREB, но и вызывает осцилляции внутриклеточного Са2+. Высокочастотное воздействие гонадолиберина на клетку кодируется внутриклеточно быстрыми ритмами Са2+, что способствует экспрессии ЛГβ, тогда как при низкочастотном воздействии медленные ритмы Са2+ усиливают экспрессию FSHβ (Haisenleder et al., 2001). Кроме того, при низкочастотной стимуляции гонадолиберином рост Са2+-зависимого (при участии протеинкиназ С) фосфорилирования ERK1/3 (конечных киназ МАРК-каскада) и кальций/кальмодулин-зависимой киназы II (СаMКII) увеличивают амплитуду секреции FSH (Burger et al., 2008, и др.) (рис. 1). Этот же частотно зависимый характер эффекта показан для полового стероидного гормона эстрадиола, частотное или постоянное выделение которого вызывает разные реакции клетки-мишени (Heldring et al., 2007). Кроме того, прослежена последовательность время-зависимых процессов: запуска стероидом транскрипции разных комплексов генов (Schnoes et al., 2008) и включения разных метаболических реакций (Foulds et al., 2012).

      Описанное различие время-зависимых эффектов гормона или нейромедиатора на уровне клетки определяется темпоральными параметрами процессов, запускаемых ими как лигандами рецепторов. Прежде всего, это скорости процессов связывания лиганда с рецептором, передачи сигнала в клетку и диссоциации комплекса, т. е. освобождения рецептора для последующего связывания с гормоном или медиатором. Это определяет возможный диапазон частот эффективного воздействия. Необходимость длительного безимпульсного воздействия медиатора или гормона может быть обусловлена его низкой концентрацией. Это и/или низкая аффинность рецептора также требует накопления и локально повышенной концентрации лиганда у поверхности клетки. Длительность такого процесса накопления обусловливает величину латентного периода реакции, т. е. является для клетки информационно значимым фактором. Заметим, что по определению рецептор воспринимает сигнал/воздействие, усиливает его и передает на внутриклеточные системы молекул-посредников (системы сигналинга). Выбор последних определяется типом рецептора и его локализацией (в клеточной мембране, цитозоле, ядре или митохондриях). Это также может оказывать влияние на длительность латентного