Жизнь на скорости света. От двойной спирали к рождению цифровой биологии. Крейг Вентер
с помощью броуновского движения – постоянного движения молекул, вызываемого тепловой энергией, – эти процессы происходят очень быстро – за несколько тысячных секунды. Это обеспечивается тем, что правильно сложившийся белок имеет самую низкую возможную свободную энергию. И так же, как вода стекает в самую нижнюю точку, белок естественно принимает свою предпочтительную форму.
Правильно сложенная конформация – та, которая гарантирует, что фермент может правильно работать, – включает переход от высокой степени энтропии и свободной энергии к термодинамически стабильному состоянию сниженной энтропии и свободной энергии. У белка, называемого виллин, этот процесс можно даже наблюдать благодаря компьютерной симуляции{70}. Растягивая действие реальной продолжительностью в шесть миллионных секунды до нескольких секунд, симуляция показывает, как тепловая энергия заставляет трястись исходную линейную цепочку из восьмидесяти семи аминокислот; линейный белок дергается туда-сюда и всего за шесть микросекунд проходит через множество разных конформаций на пути к окончательной форме. Представьте, сколько актов эволюционного отбора ушло на этот дерганый танец, учитывая, что аминокислотная последовательность белка определяет не только тип его свертывания, но и его окончательную структуру – и, следовательно, его функцию.
Соревнование между «правильными» и потенциально вредными вариантами складывания белков довольно быстро привело к появлению «контроля качества» клеточных белков в виде другой группы специализированных молекулярных машин. Эти «молекулярные дуэньи» – шапероны – помогают белкам складываться и препятствуют образованию вредных агрегаций, а также разбирают агрегации, которые уже сформировались. Так, например, шапероны Hsp70 и Hsp100 разбирают агрегации, а Hsp60 состоит из разных белков, которые образуют что-то вроде бочонка с крышкой, чтобы, находясь внутри, несложившийся белок мог принять правильную форму. Неудивительно, что нарушение функционирования шаперонов лежит в основе многих нейродегенеративных заболеваний и форм рака.
Самая частая у европеоидов наследственная болезнь из тех, что определяются одним геном (в США она поражает одного новорожденного из 3500), – муковисцидоз, пример неправильно складывающегося, неверно ведущего себя белка. Он вызывается дефектом в гене, который отвечает за белок, называемый муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости (CFTR). Этот белок регулирует транспорт хлорид-иона сквозь клеточную мембрану; его изъяны приводят к разнообразным симптомам. Например, дисбаланс воды и соли у пациентов с муковисцидозом приводит к тому, что их легкие забивает липкая слизь, которая к тому же становится средой для роста болезнетворных бактерий. Повреждение легких из-за постоянных инфекций – главная причина смерти людей с этой болезнью. Не так давно ученые показали{71}, что по большей части в основе муковисцидоза лежит самая обычная мутация, мешающая
Видео про складывание белка можно посмотреть на http://www.youtube.com/watch?v =sD6vyfTtE4U&feature=youtu.be. См. также http://www.ks.uiuc.edu/Research/folding/
Sun, Fei, Zhibao Mi, Steven B. Condliffe, Carol A. Bertrand, Xiaoyan Gong, Xiaoli Lu, Ruilin Zhang, Joseph D. Latoche, Joseph M. Pilewski, Paul D. Robbins, and Raymond A. Frizzell. “Chaperone displacement from mutant cystic fibrosis transmembrane conductance regulator restores its function in human airway epithelia.”