Внутренние болезни. Том 2. Коллектив авторов
крупноклеточная лимфома (АККЛ). Эта лимфома распознается по характерной морфологии и наличию CD30-антигена. Для АККЛ типична транслокация t(2;5), которая встречается в 20 – 60 % наблюдений. Эта поломка хромосом приводит к появлению нового слитного гена NPM (нуклеофосмин)/ALK (анапластическая лимфомная киназа). NPM-белок слитного гена является промотором активности ALK, в то время как ALK-ген кодирует новую тирозинкиназу. В норме ALK-белок не встречается. С диагностической точки зрения лучшим методом обнаружения поломки является PТ-ПЦР, которая позволяет выявить транскрипт у 40 – 70 % первичных больных АККЛ. Среди всех ALK-позитивных лимфом на лимфомы с t(2;5) приходится 70 – 80 %. Кроме того, при этих лимфомах встречаются транслокации t(1;2), t(2;3) и t(2;17), а также инверсия inv(2) с частотой 10 – 20 %, 2 – 5 %, 1 – 5 % и 2 – 5 % соответственно.
Инактивация гена-супрессора опухоли P53. Ген супрессии опухоли P53 – это наиболее часто встречающийся мутированный ген при самых различных опухолях. Он находится на коротком плече хромосомы 17 в локусе 17р13 и кодирует ядерный фосфопротеин с весом 53 кДа, который вовлечен в регуляцию транскрипции, клеточную гибель и регуляцию клеточного цикла в точке G1S. Обычно речь идет о точечных мутациях, которые приводят к продукции нефункционирующего белка. Мутантный Р53 обнаруживается у 30 % больных с лимфомами высокой степени злокачественности. В то же время у больных с индолентными лимфомами он почти не встречается, а его появление ассоциируется с трансформацией в более злокачественную форму. Наиболее часто мутантный Р53 наблюдается при лимфоме Беркитта (40 %), множественной миеломе (5 – 10 %), болезни Ходжкина (20 – 30 %) и при Т-клеточных лимфомах (10 %). Итогом всех этих изменений ДНК при лимфомах может быть: а) усиление пролиферации клеток; б) торможение дифференцировки; в) проявление антиапоптотической активности. Однако чтобы клетка стала злокачественной, наличия транслокации недостаточно. В частности, транслокация с вовлечением BCL-2 обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови 16 – 45 % здоровых людей, но только единицы из них в последующем заболеют фолликулярной лимфомой. Из этого следует, что для развития лимфомы необходимы дополнительные генетические или эпигенетические факторы. В связи с этим уместно напомнить, что при ФЛ важную роль в пролиферации лимфомных клеток играет стромальное микроокружение. При лимфоме же из клеток зоны мантии при вовлечении в транслокацию протоонкогена BCL-1 дополнительную роль в онкогенезе играет BCL-2. Последний в норме гиперэкспрессирован во всех «наивных» В-клетках, находящихся в мантийной зоне в фазе G0 клеточного цикла. Связано это с тем, что эти клетки должны оставаться живыми до встречи с антигеном.
У больных c MALT-лимфомой пролиферация опухолевого клона поддерживается постоянной антигенной стимуляцией. При лимфоме Ходжкина клетки Березовского – Штернберга секретируют большое количество цитокинов и хемокинов, привлекающих различные клетки в опухолевый инфильтрат, что, в свою очередь, обеспечивает жизнеспособность и лимфомных клеток.
Роль