Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус. Коллектив авторов
выделяют VII класс мутаций. К классу VII относят мутации, в результате которых нарушено образование иРНК (информационной РНК). Это могут быть обширные перестройки гена CFTR (делеции, инсерции), охватывающие несколько экзонов и нарушающие нормальную структуру гена и нормальный сплайсинг (примером является распространенная в России делеция CFTRdele2,3), либо мутации, изменяющие донорный или акцепторный сайты сплайсинга одного экзона (например, 1717-1G>A) [8, 9]. Однако большинство специалистов считают нецелесообразным выделение этих мутаций из состава I класса.
3.2. Ассоциация генотипа и фенотипа
Значительное варьирование фенотипических проявлений МВ у больных может быть обусловлено действием большого числа факторов, включая разнообразие генотипов гена CFTR, влияние генов-модификаторов, факторов внешней среды, в том числе положительного и отрицательного эффектов от лечения [5, 10]. Достоверно известно, что сохранение функции поджелудочной железы является хорошим маркером остаточной активности хлорного канала CFTR [5, 10].
Мутации I, II и III классов, при которых белок CFTR практически полностью отсутствует на апикальной мембране либо его функция полностью нарушена, относятся к «тяжелым» и приводят к существенным нарушениям внешнесекреторной функции поджелудочной железы у больных. Мутации IV и V классов, при которых сохраняется остаточная функция хлорного канала, относятся к «мягким» [4, 11, 12].
Сочетание в генотипе двух «тяжелых» в отношении нарушения функции поджелудочной железы мутаций (например, F508del) в гомозиготном или компаундном состоянии приводит к панкреатической недостаточности, тогда как наличие одной «тяжелой» и одной «мягкой» или двух «мягких» мутаций чаще встречается у больных с сохранной остаточной функцией поджелудочной железы. «Мягкие» мутации доминируют над «тяжелыми» в отношении панкреатического фенотипа [4, 5, 10, 11]. К мутациям, при которых функция поджелудочной железы остается относительно сохранной, относят: 3849+10kbC>T, E92K, L138ins, R334W, 2789+5G>A, 3272-16T>A, 3849G>A, R347P, S1159P, S945L, S1159F, L1335P, R117H, 4428insGA, D1152H, 4382delA, Q98R, A141D, A120T, R1066H, 3272-26A>G, W19G, L864R, F1078I, Q1476X, P205S, P988R, K1468R, 1898+3A>G, 3272-11A>G, Y1032C, A455E, G178R, R352Q, R117C, 711+3A>G, D110H, D565G, G576A, L206W, V232D, D1270N, E831X. Пациенты-носители «мягких» мутаций с высокой вероятностью имеют лучший нутритивный статус, но и более высокий риск развития панкреатита, чем больные с двумя «тяжелыми» мутациями [2]. В ряде исследований было отмечено, что показатель смертности у больных, имеющих в генотипе две «тяжелые» мутации, значимо выше, чем у больных, имеющих хотя бы одну «мягкую» мутацию. Частично это связывают с большей степенью снижения функции легких и нутритивного статуса, более тяжелой степенью панкреатической недостаточности и более ранней колонизацией P. aeruginosa у больных, имеющих две «тяжелые» мутации. Предполагают, что генотип по гену CFTR может служить независимым фактором прогноза продолжительности жизни больного МВ [12, 13]. Однако, принимая во внимание широкую вариабельность тяжести поражения легких у больных МВ в течение жизни, следует учитывать, что со временем у больных с мутациями IV, V, VI классов функция легких может значительно снижаться. У взрослых пациентов с мутациями этих