Choroby wirusowe w praktyce klinicznej. Отсутствует
obecności wirionów przez układ odpornościowy gospodarza jest zależne od przebiegu infekcji wirusowej. Zakażenia produktywne o charakterze litycznym prowadzą do zniszczenia komórki, a układ odpornościowy rozpoznaje antygeny wirusowe dopiero wtedy, gdy następuje uwolnienie wirionów potomnych ze zlizowanej komórki. W przypadku wirusów osłonkowych (np. herpeswirusy, pokswirusy, paramyksowirusy) ich antygeny są wbudowane do błony cytoplazmatycznej zakażonej komórki i prezentowane na jej powierzchni, zanim jeszcze zostanie ukończone dojrzewanie wirionów potomnych, tak więc możliwe jest ich wcześniejsze (niż w przypadku wirusów litycznych) wykrycie przez układ immunologiczny gospodarza. Wirusy mogą też rozprzestrzeniać się bezpośrednio z komórki do komórki dzięki fuzji błon cytoplazmatycznych. Ten mechanizm w pewnym stopniu ogranicza rozpoznanie antygenów wirusowych przez układ odpornościowy i jest to jeden ze sposobów ucieczki wirusów przed mechanizmami obronnymi gospodarza.
W przebiegu zakażeń o charakterze przetrwałym (persystentnym) wirusy są odpowiedzialne za ustalenie równowagi między przebiegiem ich replikacji a stanem komórki gospodarza. W takich przypadkach procesy metaboliczne komórki są tylko nieznacznie upośledzone, mimo że wiriony potomne są przez cały czas produkowane i antygeny wirusowe są prezentowane na powierzchni zakażonej komórki. Integracja genomu wirusa z kwasem nukleinowym komórki docelowej jest również przykładem zakażenia o charakterze przetrwałym. W takim przypadku może się zdarzyć, że wiriony potomne nie będą składane i uwalniane z komórki, jednak nowo syntetyzowane antygeny wirusowe mogą być wykrywane w cytoplazmie lub na powierzchni zakażonej komórki.
Z kolei infekcje latentne mają miejsce wtedy, gdy wirus wniknie do komórki, ale jego namnażanie się zostanie zatrzymane na bardzo wczesnym etapie. Dzięki temu jest on utrzymywany w komórce przez długi czas, nie niszcząc jej, ale również nie tworząc wirionów potomnych (np. zakażenie komórek nerwowych HSV-1). Pod wpływem silnego bodźca (np. termicznego, zakaźnego, chemicznego) może nastąpić reaktywacja i rozwój zakażenia produktywnego z uwalnianiem wirionów potomnych.
2.3.2. MECHANIZMY OBRONNE W ZAKAŻENIACH WIRUSOWYCH
Aby wywołać kliniczne objawy choroby, wirus musi osiągnąć komórki/narządy docelowe. Wiąże się to z pokonaniem barier (namnożeniem się i uniknięciem miejscowej odpowiedzi ochronnej we wrotach zakażenia i w okolicznych węzłach chłonnych), a następnie (podczas wiremii) rozprzestrzenieniem się do narządów docelowych. Głównym zadaniem przeciwwirusowej odpowiedzi gospodarza jest zablokowanie cyklu replikacyjnego wirusa i zahamowanie dalszego jego rozprzestrzeniania się w organizmie, a następnie zniszczenie zakażonych komórek i wreszcie eliminacja wirusa. W tym celu konieczne jest zaangażowanie mechanizmów zarówno odpowiedzi nieswoistej, jak i swoistej.
Mechanizmy odporności nieswoistej – zarówno bariery anatomiczne (skóra, błony śluzowe, komórki śródbłonka naczyń krwionośnych, bariery chemiczne), jak i mechanizmy, które są włączane w trakcie zakażenia (gorączka, stan zapalny, fagocytoza) – są odpowiedzialne za powstrzymanie lub ograniczenie rozprzestrzeniania się wirusów w organizmie gospodarza. Komórki naskórka nieuszkodzonej skóry oraz komórki niewykazujące receptorów dla wirusów nie są wrażliwe na zakażenie i w takich komórkach replikacja nie może się odbywać. Natomiast bariera ta może zostać łatwo pokonana, gdy nastąpi uszkodzenie skóry (skaleczenia, zranienia, ukąszenia). Także komórki śródbłonka naczyniowego stanowią barierę fizyczną chroniącą przed rozprzestrzenianiem się wirusa w organizmie gospodarza, jednak niektóre wirusy mają zdolność penetracji tej bariery, gdyż mogą zakażać i namnażać się w komórkach śródbłonka. Należy podkreślić, że błony śluzowe – nawet ciągłe, nieuszkodzone – nie stanowią bariery dla wirusów.
Ważnym, nieswoistym mechanizmem obronnym jest gorączka, indukowana przez wiele czynników pirogennych – zarówno egzogennych (np. bakteryjny lipopolisacharyd – LPS), jak i endogennych (np. IL-1, IL-6, interferony, prostaglandyna E2, TNF-α w trakcie zakażenia wirusowego). Podwyższenie temperatury ciała z 37°C do 38°C znacząco osłabia tempo replikacji wirusów i znacznie obniża liczbę nowo powstających cząstek potomnych, jest więc ważnym, wrodzonym mechanizmem obrony przeciwwirusowej. Wynika z tego, że bezkrytyczne stosowanie leków przeciwgorączkowych, zwłaszcza we wczesnym okresie choroby wirusowej, nie jest zasadne. Dodatkowo gorączka jest jednym z ważnych czynników odpowiedzialnych za generowanie cytotoksycznych limfocytów T.
Rozprzestrzenianie się wirusów w organizmie gospodarza może być hamowane przez miejscową reakcję zapalną, powstałą w odpowiedzi na rosnącą liczbę komórek zniszczonych przez intensywnie replikujące się, a następnie uwalniane wirusy. Zmiany naczyniowe, miejscowy wzrost temperatury, naciek leukocytów, zmiany metaboliczne (niedotlenienie zaatakowanych tkanek) znacząco obniżają replikację wielu wirusów. Faza komórkowa zapalenia jest odpowiedzialna za migrację leukocytów do tkanek objętych zakażeniem, co skutkuje rekrutacją neutrofilów, monocytów, płytek krwi, komórek tucznych, komórek NK oraz limfocytów T i B. Konsekwencją nacieku tych komórek jest nasilenie fagocytozy, aktywacja dopełniacza oraz gwałtowny wzrost reakcji cytotoksycznych.
W przypadku zakażeń wirusowych fagocytoza ma znacznie mniejsze znaczenie obronne niż w przypadku zakażeń bakteryjnych, jednak wolne wiriony oraz komórki zakażone wirusem mogą zostać sfagocytowane przez granulocyty obojętnochłonne lub makrofagi. Wirusy charakteryzują się różną wrażliwością na zabijanie wskutek działania mechanizmów tlenowych i pozatlenowych. Pobrane przez fagocyty wirusy mogą zostać unieszkodliwione i to może prowadzić do ograniczenia wiremii. Są jednak wirusy, jak np. ludzki wirus niedoboru odporności (human immunodeficiency virus, HIV), namnażające się w makrofagach, które następnie służą jako rezerwuar wirusa. Zakażone makrofagi mogą transportować wiriony po całym organizmie, także przez barierę krew–mózg. Makrofagi i granulocyty mogą więc zarówno redukować liczbę cząstek wirusa wywołującego zakażenie, jak i pomagać w rozprzestrzenianiu się infekcji, zwiększać lub obniżać skuteczność mechanizmów obronnych albo mieć niewielki wpływ na rozwój zakażenia. Jednak najważniejszą funkcją monocytów i makrofagów w trakcie infekcji wirusowej jest wydzielanie cytokin odpowiedzialnych za stymulację komórek biorących udział w sposób pośredni lub bezpośredni w eliminacji wirusów, jak również przetwarzanie antygenów wirusowych, co jest konieczne do zaindukowania swoistej odpowiedzi immunologicznej.
2.3.3. ROZPOZNANIE ZAKAŻENIA WIRUSOWEGO PRZEZ UKŁAD ODPORNOŚCIOWY
Rozpoznanie zakażenia wirusowego przez układ immunologiczny gospodarza jest kluczowe do wzbudzenia odpowiedzi przeciwwirusowej. Komórki zwierzęce wykształciły na drodze ewolucji mechanizmy pozwalające na jak najszybsze rozpoznanie komponentów wirusowych (osłonki, białek kapsydu, kwasów nukleinowych) dzięki receptorom rozpoznającym wzorce molekularne związane z patogenami (ryc. 2.2). Rozpoznanie PAMP przez określone PRR włącza przesyłanie sygnałów wewnątrzkomórkowych koordynujących transkrypcję setek genów, których produkty są odpowiedzialne za bezpośrednią kontrolę zakażenia, jak również rozwój zapalenia oraz rekrutację komórek odpowiedzi nieswoistej i swoistej.
RYCINA 2.2
Wykrywanie zakażenia wirusowego przy udziale receptorów rozpoznających wzorce molekularne i włączanie szlaku prowadzącego do syntezy cytokin, w tym chemokin i interferonu (a) oraz indukcja stanu ochrony przeciwwirusowej (b).
Uwalnianie rozpuszczalnych mediatorów zapalenia (takich jak chemokiny prozapalne, interferony typu I, II i III oraz inne cytokiny, składowe dopełniacza oraz prostaglandyny) w odpowiedzi na identyfikację wirusowych molekularnych wzorców rozpoczyna nieswoistą odpowiedź immunologiczną. Te kluczowe mediatory są odpowiedzialne za rekrutację i rozmieszczenie komórek w miejscu zapalenia, ich adhezję i aktywację oraz za indukcję apoptozy. Apoptoza może być uważana za jeden z mechanizmów obronnych gospodarza,