Великие монастыри. 100 святынь православия. Отсутствует
обители, кроме соборной церкви Преображения Господня, были деревянными, равно как и монастырские стены, выдержавшие набеги чужеземцев: крымских ханов Девлет-Гирея в 1561 году и Казы-Гирея в 1591 году, а также польско-литовских интервентов. В Смутное время монастырь был разорен и опустошен, поскольку вблизи него пролегала дорога, по которой проходили толпы поляков и литовцев. В это время многое из того, что было пожертвовано великим князем Иоанном III, было утеряно. У стен монастыря воины-ополченцы готовились к окончательному освобождению Москвы от польско-литовских интервентов. «У стен Новоспасского в 1612 год, на Крутицах, князь Пожарский и верная дружина целовали крест, чтобы спасти Москву и положить за нее свои головы».
В 1640 году по указу царя Михаила Федоровича деревянную стену заменили каменной высотой 7,5 метра, толщиной в два метра, протяженностью 650 метров, с лучным, мушкетным и пушечным боями, с башнями и стрельницами. Стены представляли собой неправильный пятиугольник с 8-ю башнями по углам. Башни помимо военной выполняли хозяйственные функции: в них устраивались кладовые, мастерские, куда выносили монастырские производства, связанные с шумом или неприятным запахом (кузницы, производство посуды, чистку рыбы), в них также устраивалось жилье для служителей монастыря. Для постройки стен и башен из вологодского Белозерского монастыря в 1642 году были затребованы каменщики и кирпичники. Строил стену каменных дел мастер Федор Конь. Каменщики, вызванные Михаилом Федоровичем, поселились вблизи монастыря и образовали слободу, называвшуюся Каменщики, от этой слободы пошли 2 улицы, ведущие от Новоспасского монастыря к Таганской площади – улицы Большие и Малые Каменщики.
На месте прежнего возводится новый Преображенский собор. Этот соборный храм был закончен уже после смерти Михаила Федоровича при его сыне царе Алексее Михайловиче. Он выстроен по образцу кремлевского Успенского собора и освящен в 1649 году. До настоящего времени в соборе сохранился иконостас XVIII века с иконами XVII века, уцелели настенные росписи.
Еще при Михаиле Федоровиче монастырь становится ближним царским богомольем. Сюда на богомолье часто приезжал патриарх Филарет, где служил панихиды по своим родителям и братьям.
В 1654 году, когда свирепствовала чума, унесшая жизни двух третей населения Москвы, в Новоспасский монастырь была переведена царская казна. В конце XVII столетия Новоспасский был одним из самых богатых монастырей Москвы и одним из крупнейших вотчинников. За ним в «ружной книге» 1681 года числилось 14 тысяч крепостных. К монастырю был приписаны вотчины, рыбные ловли, угодья с селами, лесами и лугами. Братия монастыря к 1677 году достигла количества 138 человек. Царь Федор Алексеевич считал своим священным долгом каждую неделю бывать в монастыре для поклонения своим предкам, особенно, после того, как здесь была погребена его любимая тетка Ирина Михайловна. Посещали Новоспасский царевна Софья, цари Петр и Иоанн. В это же время Новоспасский монастырь стал местом заключения преступников и еретиков. Здесь были устроены застенки и затворы.