Mennesket. Peter K. A. Jensen
biolog Oskar Hertwig, der er nævnt ovenfor, foreslog, at nuclein er ansvarlig for videreførelsen af arvelige egenskaber til næste generation, hvilket omkring århundredeskiftet blev den almene opfattelse. Nogle, som Miescher, var dog af den opfattelse, at nucleinet ikke kunne være det arvebærende stof. Han anså i stedet proteiner – med deres mangfoldige muligheder for at antage forskellige former – som mere sandsynlige kandidater til denne funktion. Denne opfattelse blev af forskellige grunde dominerende indtil midten af det 20. århundrede.
Omkring år 1900 blev det klart, at nukleinsyrer er opbygget af fosfat, kulhydrat og kvælstofholdige baser. De kemiske analyser viste videre, at både DNA og RNA indeholder fire forskellige kvælstofholdige baser, hvoraf tre (adenin (A), guanin (G) og cytosin (C)) er fælles for de to nukleinsyrer, mens den fjerde base er thymin (T) i DNA, men uracil (U) i RNA. Analyserne viste desuden, at de tre komponenter kulhydrat, fosfat og base er kemisk bundet til hinanden i nukleotider, der danner grundstenen i begge nukleinsyrer (se videre i kapitel 2). Dette faktum kombineret med andre analyseresultater, der viste, at de fire baser forekom i nogenlunde lige store mængder i nukleinsyrerne dannede grundlag for den antagelse, at nukleinsyrer var relativt kortkædede og simple molekyler med en ensformig gentagelse af de fire nukleotider, AGTCAGCTAGCTAGCT osv.
Opfattelsen af DNA som ret simpelt opbyggede molekyler bidrog meget væsentligt til at fastholde det synspunkt, at arveanlæg består af komplicerede proteiner, og at DNA kun har en underordnet funktion i cellekernen. Men i 1944 udgav østrigeren Erwin Schrödinger en bog med titlen “What is life”, der fik en væsentlig betydning for den videre tænkning omkring arvemassens natur. I bogen argumenterede Schrödinger for, at livet kunne forstås som opbevaring og videreførelse af biologisk information. Kromosomer var simple bærere af information, og denne information måtte på grund af den meget store mængde være skrevet ind i en kode i kromosomernes molekyler. For at forstå livet var det derfor nødvendigt at identificere molekylerne og bryde deres kode.
Samme år, i februar 1944, kom der et eksperimentelt gennembrud, da den amerikanske mikrobiolog Oswald Avery (1877-1955) på baggrund af bakterieforsøg kunne konkludere, at gener består af DNA. Avery havde i virkeligheden gentaget nogle forsøg, der allerede var foretaget i 1928 af den engelske mikrobiolog Frederick Griffith, som det var lykkedes at omdanne – transformere – harmløse pneumokokbakterier til sygdomsfremkaldende bakterier ved at udsætte dem for stof udvundet fra døde bakterier tilhørende en sygdomsfremkaldende stamme. Averys fortjeneste var, at han påviste, at det pågældende stof – det transformerende princip – var DNA.
I 1952 udførtes endnu en berømt forsøgsrække, der dokumenterede, at DNA var det stof, som arvemassen var opbygget af. Bakteriologen Alfred Hershey (1908-1997) og hans medarbejder Martha Chase (f. 1930) påviste, at der ved infektion af bakterier med virus sker en overførsel af virus’ DNA til bakteriernes indre, mens deres proteiner forbliver udenfor.
Det endelige bevis for, at DNA er arvemassens kemiske grundlag kom i 1953 med Watson og Cricks dobbeltspiralmodel (Watson-Crick-modellen). Et par år forinden havde østrigeren Erwin Chargaff påvist, at de fire kvælstofholdige baser faktisk forekom i meget forskellige mængdemæssige forhold i DNA fra forskellige arter. Chargaff påviste dog en påfaldende regelmæssighed, idet mængden af adenin og thymin på den ene side og guanin og cytosin på den anden side altid forekommer i et forhold på 1:1. Denne såkaldte Chargaffs regel fandt sin forklaring i de baseparringsregler, som Watson og Crick lagde til grund for deres model af DNA-molekylets dobbeltspiral-struktur.: DNA består af en dobbeltspiral af to nukleotidkæder (DNA-strenge), der holdes sammen af svage bindinger mellem modstående baser, der danner par, adenin med thymin og guanin med cytosin (se figur 2-2). Modellen viste, hvordan DNA kan rumme en kolossal variation i rækkefølgen af molekylets basepar og samtidig – takket være de kemisk bestemte baseparringsregler – danne grundlag for en meget præcis opformering (replikation) af et DNA-molekyle til to identiske dattermolekyler.
Tiden efter Watson-Crick-modellen
Med Watson-Crick-modellen i 1953 var en helt ny videnskabelig disciplin, den molekylære biologi, blevet født. De følgende fem årtier er blevet anvendt til en opnå detaljeret kendskab til strukturen og funktionen af menneskets arvemasse, en udvikling, der for et par år siden kulminerede med den fuldstændige kortlægning af rækkefølgen af det nukleære DNA’s 3,2 milliarder nukleotider (det Humane Genom-Projekt).
Midt i 1960’erne var den genetiske kode blevet klarlagt, og det stod klart, hvordan arvemassen og cellerne grundlæggende fungerer. I 1970’erne udvikledes teknikker til at manipulere DNA-molekylet (rekombinant DNA-teknologi) og til at bestemme rækkefølgen af basepar i DNA (DNA-sekventering). Det blev nu muligt at klistre forskellige DNA-molekyler sammen (enten tilhørende samme art eller forskellige arter), og vi mennesker behøvede ikke længere passivt at iagttage naturen fra sidelinjen; vi blev i stand til selv at manipulere naturen på en unik måde, der tillod os at afsløre dets inderste hemmeligheder. Vi fik også mulighed for at forstå genetiske sygdomme, som cystisk fibrose og cancer; retsvæsenet blev revolutioneret ved indførelsen af metoder til at afsløre genetiske fingeraftryk; vi blev i stand til at forbedre fødevarer med en effektivitet, vi tidligere ikke havde kunnet drømme om. Og måske vigtigst af alt: Vores ideer om menneskets oprindelse og om, hvad der gør os til mennesker måtte fundamentalt revideres. Det er vores DNA, der adskiller os fra alle andre arter og som gør os kreative, bevidste, dominerende og destruktive. Med kortlægningen af menneskets arvemasse har vi med ét menneskets instruktionsmanual.
Den arvelige sygdom seglcelleanæmi kan illustrere potentialet ved den nye erkendelse, som udviklingen af den molekylære biologi, repræsenterer. Seglcelleanæmi var den første arvelige sygdom, der blev karakteriseret fuldstændigt på det molekylære plan, og sygdommen er siden blevet skoleeksemplet på en “molekylær” sygdom. Seglcelleanæmi er en arvelig form for blodmangel, der er udbredt i tropiske egne af Afrika og dele af Asien. I dag ved vi, at sygdommen skyldes mutationer i et af de gener, der koder for de to typer af globin (α-globin og β-globin), der tilsammen opbygger hæmoglobin (se figur 1-3). Hæmoglobin, der findes i store mængder i de røde blodlegemer, er bl.a. ansvarlig for ilttransporten fra lungerne og ud i vævene.
FAKTABOKS OM HÆMOGLOBIN
Hæmoglobin (Hb) er en tetramer bestående af to α- og to non-α-globin polypeptidkæder, hvor der til hver er bundet et jernholdigt hæm-molekyle. Hos mennesket kendes seks forskellige globin-polypeptidkæder, der indgår i dannelsen af hæmoglobin: α, β, γ, δ, ε og ζ. α- og ζ-kæderne består hver af 141 aminosyrer, β-, γ-, δ- og ε-kæderne af 146 aminosyrer.
HbA (α2β2) udgør hovedbestanddelen af hæmoglobinet hos voksne, sædvanligvis omkring 97 % af den totale mængde hæmoglobin; resten består af HbA2 (α2δ2). HbF (α2γ2), føtalt hæmoglobin, udgør 50-85 % af alt hæmoglobin hos den nyfødte, men ved 3-4 års alderen er mængden reduceret til under 1 %.
Seglcelle-hæmoglobin (HbS) består som HbA af to α- og to β-kæder, men β-kæden er ændret i aminosyreposition 6, hvor glutaminsyre er udskiftet med valin. Til grund herfor ligger en ændring af et enkelt nukleotid i β-globin-genet.
De otte første aminosyrer i henholdsvis βA- og βS-kæden:
βA: histidin – valin – leucin – threonin – prolin – glutaminsyre – glutaminsyre – lysin –
βS: histidin – valin – leucin – threonin – prolin – valin – glutaminsyre – lysin –
Individer med hæmoglobintypen α2βA2 (genotype AA) har normalt hæmoglobin, mens individer med typen α2βS2 (genotype SS) er homozygot for seglcelle-allelen og vil udvikle livstruende blodmangel (seglcelleanæmi). I den heterozygote tilstand (α2βAβS, genotype AS) medfører allelen det såkaldte seglcelletræk, hvor individet bl.a. er delvist beskyttet mod malaria.
Vandring af βA- og βS-kæderne i et elektrisk felt