Medizinstatistik für den beruflichen Alltag. Christoph Thiele
Quasi-Randomisierung
Die Quasi-Randomisierung ist keine echte zufällige Verteilung, da bei ihr die Verteilung auf einen starren Mechanismus (z. B. rein abwechselnde Zuteilung in die Studienarme oder nach Anfangsbuchstaben des Namens oder nach Wochentag der Diagnosestellung) beruht. Durch die Quasi-Randomisierung mit abwechselnder Verteilung ist zwar sichergestellt, dass die Studie balanciert ist und somit in jedem Studienarm gleich viele Patienten enthalten sind, jedoch ist die Zufälligkeit aufgehoben, da die Zuteilung auf die einzelnen Studienarme leicht vorhersehbar ist. Somit hätte der Prüfarzt einen direkten Einfluss darauf, welche Patienten in welchem Arm rekrutiert werden.
Einfache Randomisierung
Die einfache Randomisierung entspricht im Prinzip einem Münzwurf. Bei jedem neuen Studienpatienten wird dieser unabhängig von weiteren Parametern zufällig auf einen der Studienarme verteilt. Bei der einfachen Randomisierung sind die Studienarme jedoch nicht zwingend ausbalanciert, da bei ihr durch Zufall mehr Studienpatienten in einen bestimmten Studienarm zugeteilt werden könnten. Erst ab ca. 1.000 Patienten kann davon ausgegangen werden, dass die Studie ausbalanciert ist.
Blockrandomisierung
Bei einer Blockrandomisierung wird die Randomisierungsliste in Blöcke mit einer vorher festgelegten Anzahl an Studienpatienten aufgeteilt. Die einfachste Form der Blockrandomisierung ist, dass mit einem Block alle Studienpatienten erfasst werden. Eine solche Liste könnte folgendermaßen aussehen:
A – B – B – A – B – A – A – A – B – A – B – B
Bei dieser Form der Randomisierung ist eine Balanciertheit jedoch erst bei größeren Patientenzahlen sichergestellt. Um diese zu gewährleisten kann die Blockrandomisierung auf mehrere einzelne Blöcke aufgeteilt werden. In jedem dieser Blöcke ist dann sichergestellt, dass in jedem Studienarm gleich viele Patienten zugeteilt werden. Hierdurch wird erreicht, dass z. B. bei einer wegen schlechter Rekrutierung vorzeitig abgebrochenen Studie trotzdem gewährleistet ist, dass in jedem Arm in etwa gleich viele Patienten sind. Eine Blockrandomisierung könnte folgendermaßen aussehen:
A – B – A – B A – A – B – B B – A – A – B
Die einzelnen Blöcke müssen nicht zwingend gleich groß sein. Es ist auch möglich Blöcke unterschiedlicher Größe miteinander zu kombinieren.
Adaptive Randomisierung
Bei einer adaptiven Randomisierung erfolgt die Zuteilung der Patienten auf die einzelnen Studienarme nicht einem starren Schema, sondern kann im Laufe der Studie an die sich ändernden Gegebenheiten angepasst werden.
So kann z. B. in Abhängigkeit von den bereits randomisierten Patienten eine dynamische Anpassung der Randomisierung erreicht werden (Baseline Adaptive Randomisierung). Vor der Zuteilung eines neuen Studienpatienten in einen der Studienarme wird ermittelt, wie viele Patienten jeweils in den einzelnen Studienarmen rekrutiert sind. Der Patient wird dann nicht mit einer gleichen Wahrscheinlichkeit über alle Studienarme einem bestimmten Studienarm zugeteilt, sondern die Wahrscheinlichkeit, in den Studienarm mit weniger bereits rekrutierten Patienten zugeteilt zu werden, wird erhöht und dementsprechend die Wahrscheinlichkeit in den Studienarm mit bereits mehr rekrutierten Patienten eingeschlossen zu werden wird verringert.
Eine exotische Form der adaptiven Randomisierung ist die Play the winner-Randomisierung. Bei ihr wird nach einer erfolgreichen Behandlung der nächste Studienpatient wiederum dem gleichen Studienarm zugewiesen. Ein Wechsel des Studienarms in der Randomisierung findet nur statt, wenn eine Behandlung nicht wirkte. Diese Art der Randomisierung bietet den Vorteil, dass mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit die Patienten einer erfolgreichen Therapie zugeführt werden.
Stratifizierte Randomisierung
Um eine Balanciertheit bezüglich möglicher Einflussfaktoren (dies kann z. B. das Geschlecht, das Alter oder die Ethnie des Patienten sein) zu erreichen wird auf die stratifizierte Randomisierung zurückgegriffen. Es wird für jede Kombination von Einflussfak-toren, die bereits vor Studienbeginn definiert sein müssen, eine eigene Randomisierungsliste angelegt. Die einzelnen Einflussgrößen und Therapie werden auch Strata genannt. Die Randomisierungslisten der einzelnen Strata können durch jedes der oben angeführten Verfahren erstellt werden. Es ist jedoch zu beachten, dass jede neue zu berücksichtigende Einflussgröße eine Verdopplung der Randomisierungslisten nach sich zieht (siehe Beispiel unten), was eine sichere Balanciertheit erschwert. In Studien wird daher darauf geachtet, dass in der Regel nicht nach mehr als drei Parametern stratifiziert werden.
Mögliche Randomisierungsliste mit Stratifizierung nach Geschlecht:
Mögliche Randomisierungsliste mit Stratifizierung nach Geschlecht und Ethnie:
Eine Stratifizierung muss nicht zwingend lediglich zwei Strata (Ausprägungen) haben, sie kann auch drei oder mehr Strata beinhalten. Auch hier wird mit jedem zusätzlichen Stratum die Anzahl der Randomisierungslisten größer.
Mögliche Randomisierungsliste nach Geschlecht und Ethnizität mit drei Ausprägungen:
Nice to know
Thomas von Aquin benutzte 1260 erstmals die Phrase „ceteris paribus“ – sinngemäß übersetzt „unter sonst gleichen Bedingungen“. Diese Ceteris paribus-Klausel ist für klinische Studien von großer Bedeutung, da durch sie gewährleistet wird, dass der beobachtete Effekt nur von der Art der Therapie abhängt. Die übrigen Rahmenbedingungen müssen für beide Arme gleich sein, was durch die Randomisierung sichergestellt werden soll. [2]
6. Endpunkt
Endpunkt
Vor Studienbeginn muss im Protokoll festgelegt werden, was mit der Studie bewiesen werden soll. Dieses Studienziel wird primärer Endpunkt genannt. Soll z. B. bewiesen werden, dass die Patienten unter Therapie A länger leben als unter Therapie B, wird als primärer Endpunkt das Overall Survival (OS) gewählt.
Als Endpunkt kann jedes beliebige Ziel gewählt werden. Es haben sich jedoch je nach Erkrankung bestimmte Endpunkte etabliert. In Phase I-Studien bilden meistens Safety-Aspekte den primären Endpunkt. In onkologischen Phase II- und Phase III-Studien sind OS oder PFS gängige Endpunkte. Es können jedoch exotische Endpunkte wie z. B. “PFS ohne Grad 3- oder Grad 4-Nebenwirkungen“ (wenn man eine bessere Verträglichkeit nachweisen will), “Einloggen in eine Patienten-App“ (wenn man die Akzeptanz eines webbasierten Patiententools nachweisen will) oder “Dicke des Tränenfilms“ (wenn man den Nutzen von intravenöser Glucocorticoidgabe bei thyroidassoziierter Ophthalmopathie nachweisen will). Der Fantasie sind keine Grenzen gesetzt. Der Endpunkt sollte jedoch derart gewählt werden, dass zum einen ein medizinischer Wissensgewinn erzielt wird und zum anderen, dass ihn die Behörden bei einem möglichen Zulassungsverfahren anerkennen.
Wenn der primäre Endpunkt eine statistische Signifikanz erreicht, spricht man von einer positiven Studie. Bei mehreren primären Endpunkten wird die Studie bereits als positiv bewertet, wenn einer der Endpunkte eine statistische Signifikanz aufweist. Wird die statistische Signifikanz nicht erreicht, ist die Studie negativ.
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Co-primäre Endpunkte
Werden mehrere primäre Endpunkte gewählt, spricht man von co-primären Endpunkten. Dies hat einen direkten Einfluss auf die Statistik der Studie. Das Signifikanzniveau von 0,05 bei einem zweiseitigen Test bzw. 0,025 bei einem einseitigen Test