Medizinstatistik für den beruflichen Alltag. Christoph Thiele
zugesprochen wird als wenn es nur einen primären Endpunkt gäbe.
In der IMpower131-Studie (Chemotherapie plus/minus Atezolizumab beim Lungenkarzinom) wurden OS und PFS als co-primäre Endpunkte gewählt. Es war eine zweiseitige Testung vorgesehen, so dass man ein Signifikanzniveau von 0,05 hat. Dieses wurde in 0,044 für das OS und 0,006 für das PFS aufgeteilt. [3]
Sekundärer Endpunkt
Neben den primären Endpunkt gibt es noch sekundäre Endpunkte. Diese haben jedoch ausschließlich einen explorativen (untersuchenden) und keinen pivotalen (beweisenden) Charakter. Somit dienen sekundäre Endpunkte statistisch gesehen lediglich der Hypothesengenerierung. Im klinischen Alltag wird ihnen jedoch viel Gewicht beigemessen und können – vorausgesetzt die Studie ist positiv – die klinische Entscheidung beeinflussen. Z. B. ist in onkologischen Studien das PFS ein typischer primärer Endpunkt. Sollte solch eine Studie positiv ausgehen, aber keinen Überlebensvorteil zeigen, wird der Vorteil des Medikaments von einigen Ärzten als nicht gegeben gewertet und es wird trotz erfolgreicher Zulassung nur bedingt eingesetzt.
Sekundäre Endpunkte können im Gegensatz zu primären Endpunkten nie einen Beweis für etwas liefern. Von der statistischen Seite aus gesehen, dienen sie lediglich der Hypothesengenerierung. Nichtsdestotrotz legen viele Ärzte Wert auf sekundäre Endpunkte, so dass ihnen durchaus eine gewisse klinische Relevanz zukommt. In vielen onkologischen Studien wird das PFS als primärer Endpunkt und das OS als sekundärer Endpunkt gewählt. Sollte das PFS positiv – die Studie war also erfolgreich – aber das OS negativ, so hat es das Präparat deutlich schwerer, in den klinischen Alltag übernommen zu werden als wenn das OS auch positiv gewesen wäre.
Tertiärer Endpunkt
In seltenen Fällen wird in Studien auch ein tertiärer Endpunkt festgelegt. Ein tertiärer Endpunkt steht in keinem direkten Zusammenhang zum primärer Endpunkt und stellt nur ein Nebenziel der Studie dar. Meist sollen sie positive Nebeneffekte der zu untersuchenden Therapie abbilden, wie z. B. Langzeitkosmetik beim Mammakarzinom.
Surrogat-Endpunkt
Des Weiteren gibt es noch Surrogat-Endpunkte. Dies sind Endpunkte, bei denen Surrogat-Parameter (z. B. bestimmte Laborwerte) erfasst werden, die eine Vorhersage auf einen späteren klinischen Verlauf ermöglichen. Surrogat-Endpunkte werden z. B. gewählt, wenn das Erreichen eines “normalen“ Endpunktes eine zu lange Studiendauer erfordern würde.
Die Studiendauer in neo-adjuvanten Studien mit OS oder DFS als primäre Endpunkte beträgt in der Regel mehrere Jahre. Eine mögliche Zulassung einer solchen Therapie würde somit erst spät erfolgen können. Wird dagegen die MPR als Surrogat-Endpunkt gewählt, wäre die Studiendauer drastisch verkürzt, da dieser Parameter mit OS und PFS korreliert und er sich sofort nach der Operation bestimmen lässt.
Nice to know
Das Festsetzen strengerer Regeln bei der Einführung neuer Medikamente hat seinen Ursprung im Thalidomid-/Contergan-Skandal. Vor dem Contergan-Skandal reichte es, für den Vertrieb eines Arzneimittels die pharmazeutische Herstellungsqualität und die Unbedenklichkeit nachzuweisen. Erst im Nachgang des Skandals wurden kontrollierte Studien gefordert. Thalidomid wird heute von Celgene in einigen Ländern unter dem Namen Thalomid in den Indikationen Multiples Myelom und Lepra vertrieben. [4]
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