Боковой амиотрофический склероз. Андрей Степанович Брюховецкий
скрининг случаев БАС выявил дополнительные мутации и вариант (Ingre et al., 2013; Tiloca et al., 2013; van Blitterswijk et al., 2013; Smith et al., 2015). Затем метаанализ выявил связь варианта p.E117G с БАС, что позволило рассматривать этот вариант p.E117G как фактор риска (Fratta et al., 2014). Функция PFN1 заключается в конвертации мономерного актина в филаментный (волокнистый) актин, и также выявлено, что PFN1 локализуется в стресс-гранулах (Figley et al., 2014). Показано, что мутации PFN1 приводят к дестабилизации белка, тем самым способствуя потере функции, тогда как мутантный белок предстает в неправильно свернутом виде, что приводит к приобретению функции через искаженные белковые взаимодействия (Boopathy et al., 2015). Однако степень воздействия мутантного белка на формирование актина и динамику стресс-гранул все еще подлежит более точному установлению.
ALS22L/БАС22L: тубулин альфа 4А (TUBA4A)
Метод полноэкзомного секвенирования 363 носителей заболевания БАС семейного вида с последующим обременением редким вариантом позволил определить 5 случаев БАС с редкими вариантами в TUBA4A; они включали 4 миссенс-мутации и 1 нонсенс-мутацию, каждая из которых была закодирована в экзоне 4, в высококонсервативных аминокислотах, и эти мутации отсутствовали у 4300 контрольных участников исследования на Сервере вариантов экзом (Exome Variant Server, EVS) (Smith et al., 2014). В то время как дальнейшее секвенирование случаев БАС идентифицировало еще 1 вариант, функциональные исследования показали, что p.W407X нонсенс-мутант не локализуется в микротрубках, формируя вместо этого цитоплазматические включения, что приводит к прерыванию сборки и устойчивости микротрубок, через доминантно-негативный механизм. Последующий скрининг в китайской популяции БАС не смог идентифицировать какие-либо варианты (Li et al., 2015); данные по другим популяциям, несомненно, появятся по мере того, как опыты с использованием полногеномного экзомного секвенирования будут завершены.
Варианты промежуточного микрофиламента
Цитоскелетная дисфункция дальнейшим образом вовлекается в патогенез БАС через действие редких вариантов, которые идентифицируются в генах промежуточных микрофиламентов. Нейрофиламенты (нейроволокна) (легкие, средние и тяжелые) представляют собой основные структурные составляющие компоненты нейронального цитоскелета, и они наличествуют в характерных убиквитиновых белковых включениях. Скрининг генов-кандидатов определил редкие варианты по типу инсерции/делеции (вставки и удаления) в доменах KSP-повтора, относящихся к тяжелому гену нейрофиламента (neurofilament heavy gene, NEFH) в спорадических случаях БАС (Figlewicz et al., 1994; Tomkins et al., 1998; Al-Chalabi et al., 1999), тогда как единичная мутация «со сдвигом рамки» была идентифицирована в периферине (peripherin, PRPH1) (Gros-Louis et al., 2004). Тем не менее отсутствие мутаций в известных семейных случаях заболевания и способность показывать изолирование (сегрегацию) от болезни привели к понижению степени достоверности этих генов как локусов БАС.
Дополнительные локусы
Некоторые дополнительные локусы БАС были определены в начале 2000-х гг. Двум из них еще предстоит идентифицировать гены, которые ассоциируются