Боковой амиотрофический склероз. Андрей Степанович Брюховецкий
в устойчивости митохондриального генома (Bannwarth et al., 2014). Этот факт поддерживается дополнительным исследованием группы E.C. Genin et al. (2015), которое выявило не только потерю гребней и заживление митохондриального генома в фибробластах пациентов, но и невозможность апоптоза по причине неспособности выделять цитохром-С.
Генетика БАС оказывает существенное влияние на наше понимание заболевания и механизмов, задействованных в нейродегенерации. Большинство генов шифруют белки, участвующие в РНК-процессинге и путях деградации белков, системе убиквитин-протеасомы и аутофагии. Однако ни один из них, ни какие-либо иные задействованные пути не работают изолированно, а оказывают воздействие на другие клеточные процессы. Предполагаемые механизмы являются взаимно совместимыми, и наиболее вероятно, что многочисленные разрегулированные пути способствуют потере и гибели двигательных нейронов. Этот факт явно демонстрируется действием TDP-43, являющегося РНК-связующим белком, который неправильно локализуется из ядра, вызывая тем самым гибель ядерной функции, и скапливается в цитоплазме в качестве компонента характерных убиквитиновых включений.
Наряду с множественными генетическими причинами очевидно, что эти гены также причастны и к дополнительным расстройствам, не только к другим нейродегенеративным нарушениям, таким как лобно-височная деменция и атаксия, но и к миопатиям, костной болезни Педжета и глаукоме. Применение методов полногеномного масштабного секвенирования и полноэкзомного секвенирования в таких проектах, как 100 000 Проект геномов в Великобритании (genomicsengland.co.uk) или Project Mine Международного сообщества БАС (projectmine.com), потенциально смогут создать условия для более четкого понимания того, почему мутации гена у одного семейства представляют какой-либо конкретный клинический фенотип, тогда как другое семейство демонстрирует различные заболевания. Подобные методы исследования также продвинут наше понимание степени воздействия олигогенной наследственности при БАС.
В то время как семейные родословные явным образом демонстрируют наследственность по аутосомно-доминантному типу в классических БАС, отход от того, чтобы анализировать единичный ген в конкретное заданное время, особенно подчеркнул наличие мутаций во множественных БАС-генах, которые зарегистрированы у некоторых пациентов (van Blitterswijk et al., 2012). Скрининг крупной когорты больных БАС показал, что 14% семейного БАС и 2,6% случаев спорадического БАС имели более 1 потенциальной патогенной мутации в известном БАС-гене, и в этих случаях отмечался существенно более ранний старт развития заболевания (Cady et al., 2015). Эти данные также подчеркивают факт того, что в случаях БАС, кажущихся спорадическими, также отмечаются генетические мутации, как было засвидетельствовано при идентификации новых мутаций в случаях спорадического БАС после проведения полноэкзомного секвенирования групп из трех индивидуумов, состоящих из больных БАС и их двух незатронутых болезнью родителей (Steinberg et al., 2015; Chesi et al., 2013). Несмотря на то что в некоторых случаях эти мутации