Fizjologia żywienia. Коллектив авторов
wyrzut insuliny z ziarnistości komórek β wysp trzustkowych.
2.2.2. Funkcja wydzielnicza – adipokiny
Uważa się, że depozyty tłuszczu białego wykazują zdolność do syntezy i wydzielania nawet ponad 600 związków chemicznych. Jednakże nie wszystkie z tych substancji są uwalnianie bezpośrednio przez białe adipocyty, a w sekrecję biologicznie czynnych cząsteczek zaangażowane są także inne komórkowe składniki białej tkanki tłuszczowej – przede wszystkim komórki immunokompetentne oraz fibroblasty, budujące łącznotkankowy zrąb tkanki. Ponadto, jak mogłoby się wydawać, gros substancji uwalnianych z depozytów białego tłuszczu wcale nie wykazuje tkankowej specyficzności, a ich ekspresję zauważa się także w bardzo wielu narządach, np. w sercu, wątrobie, jelicie, mięśniach szkieletowych czy łożysku.
Profil cytokin wydzielanych przez białą tkankę tłuszczową (adipokin/adipocytokin) obejmuje zarówno substancje o działaniu miejscowym, jak i cząsteczki uwalniane do krwiobiegu i modulujące funkcje narządów odległych. Zatem, w ujęciu masowym, biała tkanka tłuszczowa stanowi największy narząd endokrynny organizmu człowieka.
Większość kluczowych adipokin to substancje wywierające efekty plejotropowe, czyli zdolne do wielokierunkowego działania w różnych tkankach. Do ich fizjologicznych funkcji zalicza się m.in.:
● udział w regulacji łaknienia;
● kontrolę masy ciała i wydatkowania energii;
● modulację stanu zapalnego;
● modyfikację działania układów sercowo-naczyniowego i płciowego;
● uczestnictwo w metabolizmie lipidów i węglowodanów.
Co niezmiernie istotne, w wielu stanach chorobowych obserwuje się znaczne ilościowe zmiany w profilu wytwarzanych adipokin. Na ogół otyłość i choroby z nią współistniejące przyczyniają się do zwiększonej produkcji substancji prozapalnych oraz niekorzystnych metabolicznie, redukują zaś wydzielanie czynników przeciwzapalnych i wspomagających metabolizm. Jednakże w nierzadkich przypadkach otyłość i jej systemowe powikłania współwystępują z podwyższonym stężeniem adipokin o działaniu pozytywnym, których wzmożona ekspresja stanowi mechanizm kompensacyjny, starający się zaadaptować organizm do stanu chorobowego i zmniejszyć jego nasilenie. Niestety, ta próba kompensacji zazwyczaj zawodzi, co jest związane z indukcją oporności na działanie określonych adipokin przez chorobę podstawową. Tak dzieje się m.in. w przypadku adiponektyny w niewydolności serca, czynnika wzrostu fibroblastów 21 (fibroblast growth factor 21, FGF-21), a w wymiarze ograniczania łaknienia – również w kwestii leptyny. Źródłem powstającej oporności jest zaburzanie szlaków transdukcji sygnału, co skutkuje zmniejszoną odpowiedzią komórkową mimo normalnego wiązania liganda z receptorem.
W kolejnych podrozdziałach opisano kierunki działania najważniejszych adipokin, a w formie uproszczonej zebrano je na podsumowującej rycinie 2.4 (zob. dalej).
Najlepiej poznaną, a jednocześnie najwcześniej odkrytą adipokiną jest leptyna. Jej głównym źródłem są białe adipocyty, przy czym w produkcji leptyny dominują komórki tłuszczowe tkanki podskórnej, a nie trzewnej. Tym samym stężenie leptyny w surowicy jest fizjologicznie dwa–trzy razy wyższe u kobiet, u których tkanka tłuszczowa stanowi większy odsetek masy ciała i w pierwszej kolejności jest odkładana podskórnie. Występowanie wyższych stężeń leptyny u płci żeńskiej wyjaśnia również fakt, że wśród wielu substancji regulujących sekrecję leptyny istotną rolę odgrywają także hormony płciowe. Do czynników pobudzających zalicza się bowiem estrogeny, insulinę oraz glikokortykosteroidy, podczas gdy androgeny, hormon wzrostu, wolne kwasy tłuszczowe i stymulacja współczulna pełnią funkcję inhibitorów wydzielania leptyny. Uwalnianie leptyny podlega rytmowi dobowemu i jest największe w godzinach nocnych (22:00–03:00), co potencjalnie tłumaczy brak odczuwania głodu w czasie snu.
To właśnie udział w regulacji łaknienia stanowi zasadniczą funkcję fizjologiczną leptyny. Dzięki zdolności do przemieszczania się przez barierę krew–mózg leptyna wywiera efekt anoreksygenny na podwzgórzowe ośrodki głodu i sytości poprzez jądro łukowate. Jej działanie opiera się nie tylko na bezpośrednim hamowaniu neuronów oreksygennych (NPY/AgRP) i pobudzaniu anoreksygennych (POMC/αMSH/CART), lecz także na modulacji wydzielania innych neuropeptydów oddziałujących na ośrodki homeostazy przyjmowania pokarmu. Analogicznie, leptyna zwiększa sekrecję peptydów pobudzających ośrodek sytości, takich jak tyreoliberyna (thyrotropin-releasing hormone, TRH), kortykoliberyna (corticotropin-releasing hormone, CRH), neurotensyna czy czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), natomiast hamuje uwalnianie oreksyny, galaniny i peptydu podobnego do galaniny oraz hormonu koncentrującego melaninę (melanin-concentrating hormone, MCH), które stymulują ośrodek głodu. Tym samym leptyna wyzwala uczucie sytości, hamuje łaknienie i przyjmowanie pokarmu, a nadto jest sygnałem do zwiększonego wydatkowania energii.
Sygnał ten stanowi informację o zabezpieczeniu rezerw energetycznych i umożliwia skok pokwitaniowy, a także przyzwala na zaangażowanie się organizmu w procesy reprodukcyjne. Odpowiednie stężenie leptyny, a zatem również odpowiednia masa tkanki tłuszczowej są wymagane do zapoczątkowania i utrzymania cyklu miesiączkowego. Ponadto, poprzez pobudzanie wydzielania gonadoliberyn, leptyna intensyfikuje działanie osi podwzgórze–przysadka–gonady, co dodatkowo reguluje funkcje płciowe. Dlatego też iniekcje egzogennej leptyny znalazły zastosowanie w leczeniu wtórnego braku miesiączki w mechanizmie niewydolności podwzgórzowo-przysadkowej.
Niestety, równie pozytywnego efektu terapeutycznego nie udało się dotychczas uzyskać podczas podawania leptyny osobom otyłym w celu redukcji masy ciała, z wyjątkiem pacjentów z genetycznie uwarunkowanym deficytem syntezy leptyny. Choć stężenie leptyny wzrasta w stanie otyłości, to równocześnie rozwija się oporność postreceptorowa na jej działanie i nie obserwuje się oczekiwanego efektu anoreksygennego oraz spadku masy ciała. Niemniej jednak wciąż podejmuje się próby klinicznego zastosowania leptyny. Najnowsze badania terapii skojarzonej leptyną i amyliną, będącą produktem komórek β wysp Langerhansa o korzystnym wpływie na gospodarkę węglowodanową, wykazały pozytywny efekt w postaci spadku masy ciała oraz poprawy wrażliwości na insulinę. Dalsze prace nad tą nowoczesną terapią zostały jednak zawieszone z powodu występowania istotnych działań niepożądanych (ciężkie skórne reakcje alergiczne oraz powstawanie przeciwciał).
Efekt metaboliczny leptyny polega również na modyfikacji gospodarki lipidowej i węglowodanowej. Leptyna hamuje lipogenezę oraz magazynowanie triglicerydów w tkance tłuszczowej, natomiast pobudza lipolizę, przyczyniając się do wzrostu stężenia wolnych kwasów tłuszczowych w krwiobiegu. Z kolei udział leptyny w regulacji gospodarki glukozą jest częściowo niejednoznaczny. Według większości badaczy leptyna hamuje ekspresję i sekrecję insuliny oraz wątrobową glikogenolizę, jednocześnie zwiększając insulinowrażliwość tkanek obwodowych. Kontrowersje budzi jednak wypadkowy efekt tych działań, a także wpływ na populację komórek β wysp trzustkowych. Część autorów jest zdania, że leptyna promuje proliferację i zapobiega apoptozie komórek β. Inni zaś głoszą zupełnie odmienne poglądy, jeżeli stymulacja leptyną jest długotrwała.
Ponadto leptyna wykazuje działanie prozapalnej adipokiny, modulującej czynność układu immunologicznego. Pod jej wpływem dochodzi do zwielokrotnionej aktywacji limfocytów T i ich polaryzacji do limfocytów Th1. Równocześnie następuje rekrutacja neutrofilów, komórek NK (natural killers – tzw. naturalni zabójcy) oraz makrofagów, które ulegają konwersji do prozapalnej formy makrofagów M1. Całość procesów mierzona jest wzmożonym wydzielaniem charakterystycznych cytokin (interleukin IL-2, IL-3, IL-6, INF-γ [interferonu γ], TNFα [tumor necrosis