Hematologia. Kompendium. Отсутствует
czyli genami, które w wyniku mutacji aktywującej mogą stać się onkogenami. Polega to na tym, że jeżeli bez potrzeby uzasadnionej wymogami organizmu czy to gen cytokiny, jej receptora, białka przekazu sygnału, czy wreszcie czynnika transkrypcyjnego ulegnie stałemu pobudzeniu (mutacja aktywująca), to będzie generował informację zmuszającą daną komórkę do ciągłych podziałów. Tak zmieniona komórka będzie się dzielić i jej potomstwo stanie się nowotworem. Pierwszym genem, dla którego udowodniono ten mechanizm, był gen c-ABL. Ten gen koduje białko przekazu sygnału – kinazę tyrozynową. Przenosi ona sygnał o pobudzeniu receptora cytokinowego przez czynnik wzrostu w kierunku czynników transkrypcyjnych. Wytwarzana bez powodu pobudza w ten sposób komórkę do niepotrzebnego organizmowi podziału. Mutacja zachodzi w ten sposób, że w wyniku translokacji gen c-ABL (normalnie znajdujący się na chromosomie 9) zostaje przeniesiony na chromosom 22, w sąsiedztwo genu BCR. Taka mutacja nie miałaby skutków czynnościowych, gdyby przenoszony był cały gen. Jest on jednak przenoszony bez tzw. sekwencji regulatorowych, czyli swoistego wyłącznika. Będąc więc na chromosomie 22, pozostaje stale włączony i stale wytwarza swój produkt, a ten z kolei zmusza komórkę do podziału. W zależności od tego, w jakiej komórce zdarzy się taka mutacja mamy do czynienia albo z przewlekłą białaczką szpikową, albo z ostrą białaczką limfoblastyczną.
Drugi rodzaj genów będących protoonkogenami to geny, które w wyniku pobudzenia powodują apoptozę, czy programowaną śmierć komórki. Mutacja inaktywująca takiego genu powoduje praktyczną nieśmiertelność komórki. W rezultacie zmutowane komórki, zamiast szybko umierać długo żyją i dochodzi do ich nowotworowej akumulacji. Tak powstające nowotwory mają z natury łagodniejszy charakter. Należą do nich przewlekła białaczka limfocytowa i chłoniak grudkowy.
Oprócz protoonkogenów w genomie komórek są jeszcze antyonkogeny. Ich rola sprowadza się do neutralizowania skutków powstania onkogenu. Można to zrobić, zmniejszając ryzyko powstania onkogenu albo powodując jego naprawę (jeśli mutacja dotyczy tylko jednej nici DNA), albo wreszcie zmuszając zmutowaną komórkę do apoptozy (wtedy nie będzie miała potomstwa, a więc nie spowoduje choroby). Najważniejszym ze znanych antyonkogenów jest p53, znajdujący się na chromosomie 17. O ile onkogeny nie mogą być dziedziczone (gdyż ich obecność uniemożliwia normalny rozwój zarodka), o tyle zmutowane antyonkogeny mogą być dziedziczone, ponieważ nie odgrywają roli w normalnym rozwoju. Ale na ogół mutacje antyonkogenów są nabywane przez komórki już posiadające onkogen (lub nawet kilka onkogenów) i to skutkuje dalszym uzłośliwieniem klonu nowotworowego (np. uzłośliwieniem się przewlekłej białaczki limfocytowej czy szpiczaka).
Pierwsza komórka, w której powstaje onkogen jest komórką macierzystą nowotworu. Podobnie jak KKM wytwarza ona klon komórkowy, którego komórki zawierają pierwotną mutację, a dodatkowo mogą podlegać mutacjom wtórnym wytwarzając coraz bardziej złośliwe podklony. Klony nowotworowe mają przewagę proliferacyjną nad klonami prawidłowymi wytwarzanymi przez KKM i stopniowo je wypierają. Komórki macierzyste nowotworów, w tym nowotworów krwi: białaczek i chłoniaków, są też znacznie mniej uzależnione od obecności mikrośrodowiska krwiotwórczego, stąd one i ich potomstwo mogą się rozmnażać i być obecne w miejscach, w których prawidłowe komórki albo w ogóle nie występują, albo nie mogą się rozmnażać.
Nowotwory układu krwiotwórczego nazywają się białaczkami i chłoniakami, z tym że nazwa „chłoniaki” jest ograniczona do nowotworów wywodzących się z części limfoidalnej tego układu. Z kolei termin „białaczka” ma dwa znaczenia: po pierwsze oznacza nowotwór tego układu, a po drugie: objaw tego nowotworu polegający na obecności komórek nowotworowych we krwi obwodowej. To skutkuje zabawnymi językowo sformułowaniami typu „białaczka bezbiałaczkowa”, określającymi nowotwór układ krwiotwórczego, który nie uwalnia swoich komórek do krwi obwodowej, czyli nie daje objawu białaczki. Białaczki cechują się również tym, że na ogół nie tworzą guzów nowotworowych, tylko wykorzystują do wzrostu normalne mikrośrodowisko krwiotwórcze.
1.4. Czynnościowa sprawność układu: transport, odporność i krzepnięcie krwi
Zarówno krwinki, jak i osocze uczestniczą w realizacji trzech funkcji krwi: transporcie, odporności i krzepnięciu. Dodatkowo w tych procesach biorą udział naczynia.
Podstawową czynnością krwinek czerwonych jest transport gazów: tlenu z płuc do tkanek i dwutlenku węgla z tkanek do płuc. Skuteczność wykonywania tej czynności zależy nie od bezwzględnej liczby krwinek czerwonych, ale od zawartości w nich substancji, która jest nośnikiem gazów, tj. hemoglobiny, a także od tego, czy samo to białko jest czynnościowo sprawne. Hemoglobina składa się z części białkowej, czyli globiny, oraz z grupy hemowej zawierającej żelazo. Odpowiednia zawartość żelaza w pożywieniu jest warunkiem koniecznym do syntetyzowania wystarczającej ilości hemoglobiny.
Osocze samo w sobie odgrywa przede wszystkim rolę komunikacyjną pomiędzy poszczególnymi narządami, tkankami i komórkami, dostarczając substratów do metabolizmu komórek oraz odbierając produkty tego metabolizmu. Głównym białkowym składnikiem osocza jest albumina, która pełni wiele funkcji, w tym również funkcję transportową dla wielu cząsteczek regulacyjnych (oraz leków), które docierają do tkanek w kompleksie z albuminą. Albumina jest wytwarzana w wątrobie i stabilizuje ciśnienie osmotyczne krwi, głównie określane przez odpowiednie stężenie NaCl. Oprócz albuminy w osoczu znajdują się też inne białka transportowe, takie jak transferyna, transportująca żelazo, czy transkobalamina transportująca witaminę B12.
Podstawową czynnością różnych rodzajów krwinek białych jest realizacja odporności. Istotne jest, że w odróżnieniu od krwinek czerwonych i płytkowych te krwinki znakomitą wiekszość swoich czynności wykonują nie we krwi, a w tkankach, do których przedostają się drogą krwi. Komórki wytwarzane w obrębie mielopoezy odgrywają główną rolę w odporności nieswoistej, a komórki wytwarzane w obrębie limfopoezy biorą udział głównie w odporności swoistej. Komórki dendrytyczne pośredniczą pomiędzy tymi rodzajami odporności, prezentując antygeny limfocytom oraz inicjując odporność swoistą.
Odporność nieswoista eliminuje drobnoustroje bez szczegółowego rozpoznania ich rodzaju i obcości. Podstawowymi komórkami odporności nieswoistej przeciwko bakteriom i grzybom są neutrofile. Odporność swoista precyzyjnie odróżnia swoje od obcego i w warunkach zdrowia jest skierowana tylko przeciwko obcemu. W odporności swoistej przeciwko bakteriom i grzybom główną rolę odgrywają produkty końcowego stadium limfocytów B – plazmocytów, czyli przeciwciała, inaczej immunoglobuliny. Układ odpornościowy ma możliwość wytwarzania około 100 tysięcy różnych przeciwciał (każde przez inny klon limfocytów B), ale przeciętnie wytwarza około 5 tysięcy przeciwciał o różnej swoistości antygenowej. Proces ich wytwarzania zaczyna się od zaprezentowania antygenu przez komórki dendrytyczne limfocytom pomocniczym T. Te z kolei pobudzają odpowiedni klon limfocytów B, którego komórki dojrzewają do plazmocytów i najpierw wytwarzają przeciwciało klasy IgM, a potem klasy IgG, dodatkowo podlegając tzw. hipermutacjom, co prowadzi do zwiększenia swoistości wytwarzanego przeciwciała w stosunku do danego antygenu.
Samo przeciwciało jednak na ogół nic antygenowi nie szkodzi. Aby zaistniał efekt, musi się do drugiego końca przeciwciała (pierwszy jest połączony z antygenem) przyłączyć mechanizm efektorowy, którym jest albo kaskada białek, zwana dopełniaczem, albo komórka, najczęściej makrofag, który sfagocytuje kompleks antygen-przeciwciało. Te mechanizmy są skuteczne w stosunku do patogenów zewnątrzkomórkowych, ale problem pozostaje, kiedy patogen, np. wirus, znajduje się wewnątrz komórki. Aby się do niego dostać, trzeba zakażoną komórkę zabić. Tym zajmują się limfocyty zabijające, w pierwszej kolejności, w ramach odporności nieswoistej, limfocyty NK, następnie, już swoiście, limfocyty T zabijające, a ściślej ich poszczególne klony z odmiennie zrearanżowanym receptorem