Parkinson. Группа авторов
Parkinson-Syndroms erst nach etwa neun Jahren gesichert. Im Vergleich dazu erfolgte die Diagnosestellung in einem Vergleichskollektiv von Patienten mit frühem Beginn, aber ohne nachgewiesene Mutation (n = 21, mittleres Erkrankungsalter 35 Jahre) knapp drei Jahre nach dem Einsetzen der ersten Symptome. Interessanterweise zeigte sich bei den Patienten mit Parkin-Mutationen, nicht jedoch bei den Patienten ohne Mutation, eine inverse Korrelation von Erkrankungsalter und Zeitpunkt der Diagnosestellung. Wird ein Erkrankungsalter von unter 40 Jahren zugrunde gelegt, liegt die Wahrscheinlichkeit einer pathogenen Mutation noch bei 10–20 %. Neben dem frühen Erkrankungsalter und bestimmten klinischen Zeichen, wie in dem präsentierten Fall der vordergründigen Dystonie, kann auch eine positive Familienanamnese ein Hinweis auf eine monogene Ursache sein. Diese ist jedoch nicht zwingend erforderlich, wie auch das Beispiel zeigt. Gründe für eine negative Familienanamnese können wie hier ein rezessiver Erbgang sein, aber auch pathogene de-novo Mutationen und eine reduzierte Penetranz. De-novo Mutationen entstehen neu im betroffenen Individuum und können daher nicht bei den Eltern nachgewiesen werden. Die Häufigkeit dieser Mutationen wurde lange Zeit unterschätzt. Genetische Hochdurchsatz-Verfahren wie die Exomsequenzierung ermöglichen nun zunehmend die Identifikation von solchen de-novo Mutationen (Posey et al. 2017). Von reduzierter Penetranz wird gesprochen, wenn der Träger einer pathogenen Mutation nicht erkrankt. Dies kann sich einerseits auf die gesamte Lebenszeit eines Menschen beziehen, d. h., dass ein Mutationsträger Zeit seines Lebens nicht erkranken wird. Möglich ist andererseits aber auch eine altersabhängige Penetranz. Dies bedeutet, dass die Erkrankung im Vergleich zum typischen Manifestationsalter später auftritt. Die Ursachen von reduzierter Penetranz sind komplex und beinhalten unter anderem auch das Vorhandensein von protektiven genetischen Faktoren.
Differenzialdiagnose
Die klinische Präsentation ist in diesem Fall aus mehreren Gründen ungewöhnlich. Die initiale Symptomatik war von einer generalisierten Dystonie mit Betonung der unteren Körperhälfte geprägt. Zudem bestanden keine nicht-motorischen Symptome wie z. B. eine Beeinträchtigung der Riechfunktion, eine Obstipation oder eine REM-Schlafverhaltensstörung, die hätten helfen können, zur richtigen Diagnose zu gelangen. In diesem Zusammenhang ist es wichtig zu erwähnen, dass eine unauffällige Riechfunktion typisch für die Parkin-assoziierte Parkinson-Erkrankung ist. Grundsätzlich gilt, dass Patienten mit einer im Kindes- und Jugendalter auftretenden Dystonie für mehrere Wochen mit L-Dopa in einer ausreichend hohen Dosis behandelt werden sollten, um eine auf Dopaminergika ansprechende Dystonie nicht zu übersehen. In dem hier dargestellten Fall erfolgte dies nicht, möglicherweise weil die körperliche Beeinträchtigung nicht im Kontext einer Dystonie, sondern vielmehr in Zusammenhang mit der Arnold-Chiari-Malformation gewertet wurde. Dies verdeutlicht, dass die korrekte phänomenologische Einordnung einer Bewegungsstörung eine Grundvoraussetzung ist, um zur richtigen Diagnose und damit zur richtigen Therapie zu gelangen. Spricht eine Dystonie wie hier auf L-Dopa an, ergeben sich im Grunde zwei wichtige Differenzialdiagnosen: Die dopa-responsive Dystonie (DRD, Segawa-Syndrom) und ein juveniles Parkinson-Syndrom, das häufig durch Mutationen in den Genen Parkin, PINK1 und DJ1 hervorgerufen wird (
Genetische Diagnostik
Die Genetik des Parkinson-Syndroms ist komplex. Verhältnismäßig selten liegen wie hier pathogene Mutationen in einzelnen Genen vor, die zu einem monogenen Parkinson-Syndrom führen können (
Wann ist eine genetische Diagnostik sinnvoll?
Eine genetische Testung ist empfehlenswert, wenn:
• die Erkrankung vor dem 40. Lebensjahr auftritt ohne Berücksichtigung der Familienanamnese
• die Erkrankung vor dem 50. Lebensjahr auftritt und eine positive Familienanamnese besteht
• eine höhere Anzahl an weiteren Familienangehörigen erkrankt ist
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