Padaczka. Etiologia. Отсутствует
chód na ugiętych kolanach, brak objawów ogniskowego uszkodzenia układu nerwowego, brak cech uszkodzenia nerwów czaszkowych, nie stwierdzono cech ataksji móżdżkowej. W ocenie ogólnopediatrycznej zwracała uwagę bardzo szczupła budowa ciała.
Wykonano badanie EEG i zalecono diagnostykę genetyczną w kierunku zespołu Dravet.
W badaniu EEG wykonanym w czuwaniu, międzynapadowo stwierdzono występowanie czynności podstawowej niezróżnicowanej przestrzennie, składającej się we wszystkich odprowadzeniach z serii niskonapięciowej czynności beta ze współwystępującymi grupami fal wolnych. Na tym tle rejestrowano głównie w odprowadzeniach przednich i skroniowych fale wolne theta i delta oraz pojedyncze zespoły fali ostrej z falą wolną, okresowo z tendencją do uogólniania się (ryc. 2.1 i 2.2).
Rycina 2.1. Badanie EEG wykonane w czuwaniu, międzynapadowo (opis w tekście).
Rycina 2.2. Badanie EEG wykonane w czuwaniu, międzynapadowo (opis w tekście).
Wynik badania genetycznego potwierdził podejrzenie występowania zespołu Dravet u pacjentki. Zmodyfikowano leczenie przeciwpadaczkowe. Odstawiono karbamazepinę i wigabatrynę, włączono leczenie kwasem walproinowym w politerapii z klobazamem i stiripentolem. Uzyskano znaczną redukcję napadów padaczkowych, zarówno jakościową (napady znacznie krótsze i w większości przypadków niewymagające stosowania wlewek doodbytniczych diazepamu), jak i ilościową (redukcja napadów do 1–2 na miesiąc). Z relacji mamy poprawił się kontakt z dzieckiem, nadal utrzymują się zaburzenia chodu obserwowane podczas pierwszej wizyty.
Opisana pacjentka prezentowała klasyczne objawy encefalopatii wczesnodziecięcej – zespołu Dravet. Prawdopodobnie objawy ruchowe i upośledzenie umysłowe wystąpiłyby w przebiegu choroby, niewykluczone jednak, że lepsza kontrola napadów padaczkowych w okresie wczesnodziecięcym i niestosowanie leków indukujących napady padaczkowe mogłyby skutkować lepszym funkcjonowaniem chorej. Większość opisów pacjentów z zespołem Dravet dotyczy małych pacjentów, co sprawia, że w diagnostyce różnicowej pacjentów dorosłych można pominąć tę grupę encefalopatii. Zasadne wydaje się jednak uwzględnianie w diagnostyce różnicowej tej grupy padaczek, mimo że obraz kliniczny dorosłego pacjenta z zespołem Dravet odbiega od opisów w populacji dziecięcej.
Znaczenie diagnostyki genetycznej w ustaleniu etiologii padaczki znacznie wzrosło w ostatnich dwudziestu latach. Wraz z rozwojem nowych metod diagnostycznych okazało się, że przyczynę genetyczną można zidentyfikować u około 30% wszystkich pacjentów chorujących na padaczkę [1–3].
Jeśli uwzględnić istnienie podłoża genetycznego chorób i procesów neurozwyrodnieniowych prowadzących do powstania ognisk padaczkowych, należy oszacować udział czynników genetycznych w etiologii padaczki nawet na 70–80% [4].
Podłoże genetyczne padaczki
Zmiany genetyczne leżące u podłoża rozwoju padaczki można podzielić na mutacje genów dla białek kanałów kontrolujących potencjał czynnościowy komórki (tzw. kanałopatie) oraz mutacje powodujące zmiany inne niż kanałopatie.
Kanałopatie, prowadzące do zwiększenia pobudliwości komórek nerwowych lub redukcji mechanizmów hamujących, spowodowane są przez mutacje genów dla składowych napięciowozależnych kanałów sodowych, napięciowozależnych kanałów potasowych, receptorów GABA i receptorów NMDA glutaminianu [5].
Kanał sodowy jest jednym z podstawowych kanałów występujących w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Kluczowe znaczenie w rozwoju padaczki mają mutacje w obrębie genów dla podjednostek alfa i beta kanału sodowego. Geny SCN1A, SCN2A, SCN3A i SCN8A kodują odpowiednio podjednostki Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3 i Nav1.6. W miarę rozwoju układu nerwowego zmienia się ekspresja poszczególnych jednostek kanału sodowego. Nav1.3 ulega intensywnej ekspresji w okresie embrionalnym, we wczesnym okresie rozwoju większa jest ekspresja Nav1.2, wraz z dalszym rozwojem mózgowia zwiększa się ekspresja podjednostek Nav1.1, a część podjednostek Nav1.2 zastępowana jest przez Nav1.6 [5–8]. Efektem obecności patogennej zmiany molekularnej w obrębie genu SCN1A mogą być drgawki gorączkowe, genetyczna padaczka z drgawkami gorączkowymi plus (GEFS+, genetic epilepsy with febrile seizures plus) oraz zespół Dravet. Mutacje w genie SCN2A i SCN8A występują u pacjentów z łagodnymi rodzinnymi napadami noworodkowo-niemowlęcymi (BFNIS, benign familial neonatal-infantile seizures), z łagodnymi rodzinnymi napadami niemowląt (BFIS, benign familial infantile seizures), z ciężkimi encefalopatiami padaczkowymi (EP) i niepełnosprawnością intelektualną. Mutacje w genie SCN2A opisywano m.in. u pacjentów z zespołem Ohtahary, padaczką niemowlęcą z migrującymi napadami ogniskowymi (EIMFS, epilepsy of infancy with migrating focal seizures), zespołem Westa, Lennoxa-Gastauta, zespołem Dravet-like. Mutacje w genie SCN2A mogą być przyczyną wystąpienia autyzmu i schizofrenii [9–11]. Mutacje w genie SCN8A wiążą się z występowaniem opóźnienia rozwoju, lekoopornych napadów padaczkowych i (rzadko) zaburzeń ruchowych o typie ataksji [12].
Kanały potasowe regulują prawidłowy potencjał czynnościowy neuronów. Część kanałów potasowych odpowiedzialnych jest za proces repolaryzacji komórki nerwowej, część zostaje uaktywniona w sytuacji przedłużonej aktywacji komórki nerwowej, a część kontroluje utrzymanie potencjału spoczynkowego. Mutacje istotnie wpływające na kontrolę prawidłowego potencjału komórki nerwowej zlokalizowano w genach KCNA2, KCNB1, KCNQ2, KCNQ3 i KCNT1. Mutacje w genie KCNA2 powodują zmianę funkcji podjednostki Kv1.2 i wiążą się z występowaniem napadów padaczkowych ogniskowych i uogólnionych, gorączkowych i niegorączkowych. Mogą skutkować wystąpieniem u chorego EP, opóźnionego rozwoju mowy oraz zaburzeń ruchowych o typie ataksji. Nieprawidłowości podjednostki Kv2.1 spowodowane mutacjami w genie KCNB1 skutkują wystąpieniem EP. Ciężka EP o wczesnym początku może być również skutkiem mutacji (najczęściej de novo) w genie KCNQ2. Inne mutacje w genie KCNQ2, jak również mutacje w genie KCNQ3 skutkują wystąpieniem tzw. łagodnych rodzinnych drgawek noworodków (BFNS, benign familal neonatal seizures) [13–15]. Mutacje w obrębie KCNT1 opisywano u pacjentów z autosomalnie dominującą nocną padaczką płata czołowego (ADNFL, autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy), EIMFS, zespołem Ohtahary i zespołem Westa [1, 16, 17].
Mutacje w obrębie genów dla podjednostek ligandozależnych receptorów GABAA skutkują zaburzeniem prawidłowego procesu hiperpolaryzacji komórki nerwowej prowadzącego fizjologicznie do ograniczenia potencjału aktywującego i zapobiegającego dalszemu rozprzestrzenianiu się pobudzenia. Obecność patogennej mutacji w genach dla podjednostek kanału będącego receptorem GABA stwierdzano u pacjentów z bardzo zróżnicowanym obrazem klinicznym i nasileniem objawów: m.in. z drgawkami gorączkowymi, GEFS+, padaczką z napadami nieświadomości, młodzieńczą padaczką miokloniczną, zespołem Dravet, padaczką miokloniczno-astatyczną i zespołem Westa [18–30].
Inne kanały ligandozależne regulujące aktywność komórki nerwowej to receptory NMDA, AMPA i receptor kaininowy. Ligandem aktywującym te receptory jest glutaminian. Mutacje w genach dla podjednostek kanału NMDA prowadzą do wystąpienia u chorego niepełnosprawności intelektualnej i opóźnienia rozwoju psychoruchowego, a także ciężkiej EP. Dysfunkcja podjednostki GluN1 spowodowana mutacją w obrębie genu GRIN1 prowadzi do wystąpienia niepełnosprawności intelektualnej, zaburzeń widzenia korowego, autyzmu, zaburzeń gałkoruchowych, zaburzeń ruchowych i EP. Mutacja w genie GRIN2A opisana została u pacjentów z łagodną padaczką z iglicami w okolicy centralno-skroniowej (BECTS, benign epilepsy with centrotemporal spikes), podczas gdy mutacje w genie GRIN2B – u pacjentów z zespołem Westa,