Padaczka. Etiologia. Отсутствует
od rodzaju padaczki i schorzeń towarzyszących. W przypadku pacjentów z fenotypem odpowiadającym określonemu zespołowi padaczkowemu metodą podstawową jest panel genowy oparty na NGS lub WES. Panele genowe identyfikują przyczynę padaczki u 22% pacjentów z padaczką z początkiem w okresie niemowlęcym [67]. Skuteczność WES to 14,3–27% w przypadku pacjentów z padaczką lekooporną, a 45% w przypadku pacjentów z opóźnieniem rozwoju/niepełnosprawnością intelektualną. W razie niezidentyfikowania mutacji przyczynowej powyższymi metodami zaleca się badanie metodą aCGH, badania MLPA pojedynczych genów, wytypowanych na podstawie fenotypu oraz sekwencjonowanie metodą Sangera pojedynczych genów (np. SCN1A). Jeżeli objawy występujące u pacjenta nie mogą być zakwalifikowane do żadnego znanego zespołu padaczkowego, diagnostykę genetyczną należy rozpocząć od badania aCGH, w następnej kolejności wykonać panel genowy NGS lub badanie WES. Metodą aCGH identyfikujemy przyczynę padaczki u 23,5% pacjentów z niepełnosprawnością intelektualną/opóźnieniem rozwoju [80, 81]. WGS nie jest w większości krajów podstawową metodą diagnostyczną, ma zastosowanie w badaniach naukowych w epileptologii [78]. Sekwencjonowanie metodą Sangera służy do identyfikacji zmian w pojedynczych genach, wytypowanych na podstawie określonego fenotypu u pacjenta (np. zespołu Pitta-Hopkinsa) oraz, co ważne, do potwierdzania obecności stwierdzanych w badaniach NGS wariantów nukleotydowych, co pozostaje standardem.
Korzyści z ustalenia podłoża genetycznego padaczki
Wśród korzyści wynikających z ustalenia podłoża genetycznego padaczki należy wymienić: zakończenie „diagnostycznej odysei” (nieustanne konsultacje, wielokrotnie powtarzane badania krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego, badania neuroobrazowe często wykonywane w znieczuleniu ogólnym, inwazyjna diagnostyka przedoperacyjna). Uwaga koncentruje się na terapii i pomocy dziecku. Możliwe jest prognozowanie dalszego przebiegu choroby. Rodzice mogą uzyskać wsparcie i wiedzę praktyczną od rodziców i opiekunów dzieci z tą samą chorobą w ramach internetowych grup wsparcia lub stowarzyszeń, np. stowarzyszenia rodziców dzieci z zespołem Dravet. Poznanie przyczyny genetycznej choroby pozwala również udzielić rodzicom porady genetycznej dotyczącej ryzyka ponownego wystąpienia choroby u kolejnych dzieci. Niekwestionowaną korzyścią wynikającą z określenia przyczyny choroby jest możliwość celowanego leczenia. Najlepszym przykładem takiej poniekąd celowanej terapii jest terapia zespołu Dravet i innych zespołów związanych z mutacjami w genie SCN1A. U osób obarczonych mutacjami w tym genie przeciwwskazane są blokery kanałów sodowych, tj. karbamazepina lub lamotrygina, zaleca się leczenie kwasem walproinowym, klobazamem, topiramatem i stiripentolem [82, 83]. Podobna sytuacja ma miejsce w przypadku mutacji w genie SLC2A1, gdzie leczeniem z wyboru jest włączenie diety ketogennej.
Aktualnie trwają badania nad zastosowaniem nowych cząsteczek, dedykowanych do leczenia w zależności od uszkodzenia konkretnych genów. Cząsteczki badane obecnie zamieszczono w tabeli 2.3.
Tabela 2.3. Celowane leczenie padaczki w zależności od uszkodzonego genu [84, 85]
1. McTague A., Howell K.B., Cross J.H. i wsp.: The genetic landscape of the epileptic encephalopathies of infancy and childhood. Lancet Neurol 2016; 15(3): 304–316.
2. Striano P., Vari M.S., Mazzocchetti C. i wsp.: Management of genetic epilepsies: From empirical treatment to precision medicine. Pharmacol Res 2016; 107: 426–429.
3. International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies. Electronic address, e.-a.u.e.a.: Genetic determinants of common epilepsies: a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet Neurol 2014; 13(9): 893–903.
4. Myers C.T., Mefford H.C.: Advancing epilepsy genetics in the genomic era. Genome Med 2015; 7: 91.
5. Maljevic S., Reid C.A., Petrou S.: Models for discovery of targeted therapy in genetic epileptic encephalopathies. J Neurochem 2017; 143(1): 30–48.
6. Reid C.A., Berkovic S.F., Petrou S.: Mechanisms of human inherited epilepsies. Prog Neurobiol 2009; 87(1): 41–57.
7. Cheah C.S., Westenbroek R.E., Roden W.H. i wsp.: Correlations in timing of sodium channel expression, epilepsy, and sudden death in Dravet syndrome. Channels (Austin) 2013; 7(6): 468–472.
8. Liao Y., Deprez L., Maljevic S. i wsp.: Molecular correlates of age-dependent seizures in an inherited neonatal-infantile epilepsy. Brain 2010; 133(Pt 5): 1403–1414.
9. Wolff M., Johannesen K.M., Hedrich U.B.S. i wsp.: Genetic and phenotypic heterogeneity suggest therapeutic implications in SCN2A-related disorders. Brain 2017; 140(5): 1316–1336.
10. Ben-Shalom R., Keeshen C.M., Berrios K.N. i wsp.: Opposing Effects on NaV1.2 Function Underlie Differences Between SCN2A Variants Observed in Individuals With Autism Spectrum Disorder or Infantile Seizures. Biol Psychiatry 2017; 82(3): 224–232.
11. Carroll L.S., Woolf R., Ibrahim Y. i wsp.: Mutation screening of SCN2A in schizophrenia and identification of a novel loss-of-function mutation. Psychiatr Genet 2016; 26(2): 60–65.
12. Larsen J., Carvill G.L., Gardella E. i wsp.: The phenotypic spectrum of SCN8A encephalopathy. Neurology 2015; 84(5): 480–489.
13. Maljevic S., Lerche H.: Potassium channel genes and benign familial neonatal epilepsy. Prog Brain Res 2014; 213: 17–53.
14. Biervert C., Schroeder B.C., Kubisch C. i wsp.: A potassium channel mutation in neonatal human epilepsy. Science 1998; 279(5349): 403–406.
15. Miceli F., Soldovieri M.V., Ambrosino P. i wsp.: Early-onset epileptic encephalopathy caused by gain-of-function mutations in the voltage sensor of Kv7.2 and Kv7.3 potassium channel subunits. J Neurosci 2015; 35(9): 3782–3793.
16. Barcia G., Fleming M.R., Deligniere A. i wsp.: De novo gain-of-function KCNT1 channel mutations cause malignant migrating partial seizures of infancy. Nat Genet 2012; 44(11): 1255–1259.
17. Lim C.X., Ricos M.G., Dibbens L.M., Heron S.E.: KCNT1 mutations in seizure disorders: the phenotypic spectrum and functional effects. J Med Genet 2016; 53(4): 217–225.
18. Carvill G.L., Weckhuysen S., McMahon J.M. i wsp.: GABRA1 and STXBP1: novel genetic causes of Dravet syndrome. Neurology 2014; 82(14): 1245–1253.
19. Janve V.S., Hernandez C.C., Verdier K.M. i wsp.: Epileptic encephalopathy de novo GABRB mutations impair GABAA receptor function. Ann Neurol 2016 Mar 7. doi: 10.1002/ana.24631.
20. Johannesen K., Marini C., Pfeffer S. i wsp.: Phenotypic spectrum of GABRA1: From generalized epilepsies to severe epileptic encephalopathies. Neurology 2016; 87(11): 1140–1151.
21. Kang J.Q., Macdonald R.L.: Molecular Pathogenic Basis for GABRG2 Mutations Associated With a Spectrum of Epilepsy Syndromes, From Generalized Absence Epilepsy to Dravet Syndrome. JAMA Neurol 2016; 73(8): 1009–1016.
22. Papandreou A., McTaque A., Trump N. i wsp.: GABRB3 mutations: a new and emerging cause of early infantile epileptic encephalopathy. Dev Med Child Neurol 2016; 58(4): 416–420.
23. Shen D., Hernandez C.C., Shen W. i wsp.: De novo GABRG2 mutations associated with epileptic encephalopathies. Brain 2017; 140(1): 49–67.
24. Moller R.S., Wuttke T.V., Helbig I. i wsp.: Mutations in GABRB3: From febrile seizures to epileptic encephalopathies. Neurology 2017; 88(5): 483–492.
25. McDonald M.M., Markham C.M., Norvelle A. i wsp.: GABAA receptor activation in the lateral septum reduces the expression of conditioned defeat and increases aggression in Syrian hamsters. Brain Res 2012; 1439: 27–33.
26. Baulac S., Huberfeld G., Gourfinkel-An I. i wsp.: First genetic evidence of GABA(A) receptor dysfunction in epilepsy: a mutation in the gamma2-subunit gene.