Choroby zakaźne i pasożytnicze. Отсутствует
Fine needle aspiration and core needle biopsy in the diagnosis of lymphadenopathy of unknown aetiology. Ann. Hematol., 2012, 91: 1477–1484.
15. Dudea S.M., Lenghel M., Botar-Jid C., Vasilescu D., Duma M.: Ultrasonography of superficial lymph nodes: benign vs malignant. Med. Ultrason., 2012, 14: 294–306.
16. Fargo M., Gorgan S., Saguil A.: Evaluation of jaundice in adults. Am. Fam. Physician, 2017, 95: 164–168.
17. Winger J., Michelfelder M.: Diagnostic approach to the patient with jaundice. Prim. Care Clin. Office Pract., 2011, 38: 469–482.
18. Kathpalia P., Ahn J.: Assessment of jaundice in the hospitalized patient. Clin. Liver Dis., 2015, 19: 155–170.
19. Headache Classification Committee of the International Headache Society: The international classification of headache disorders, 3rd edition (betaversion). Cephalalgia 2013; 33: 629–808. Międzynarodowa klasyfikacja bólów głowy, wydanie 3. (wersja beta). Medycyna Praktyczna Neurologia, 2014, 25: 6–39.
20. Hainer B.L., Matheson E.: Approach to acute headache in adults. Am. Fam. Physician, 2013, 87: 682–687.
21. Gladstone J., Bigal M.: Headaches attributable to infectious diseases. Curr. Pain Headache Rep., 2010, 14: 299–308.
3
Antybiotyki i chemioterapeutyki najczęściej stosowane w leczeniu chorób infekcyjnych
Damian Piotrowski
Bakterie są organizmami, które żyją na naszej planecie od miliardów lat. Najstarsze odciski skał osadowych złożonych z prokariotycznych organizmów mają 3,1–3,5 miliarda lat. W dużym uproszczeniu, zgodnie z biologicznym sensem życia, celem bakterii jest przetrwanie i przekazanie swoich genów kolejnym pokoleniom. Podobnie jak inne organizmy bakterie mają naturalnych wrogów (np. pleśnie), którzy ograniczają ich populację. Człowiek dołączył do grona przeciwników bakterii na początku XX wieku. Paul Ehrlich, pracujący wcześniej wraz z Robertem Kochem w Berlinie, rozpoczął prace nad związkami arsenu. W 1909 r. przetestował, a rok później wprowadził do sprzedaży arsfenaminę (salwarsan), która była pierwszą syntetyczną substancją bakteriobójczą, stosowaną w leczeniu kiły. W 1928 r. Aleksander Fleming, szkocki lekarz, przypadkowo pozostawił w laboratorium szalki Petriego z kulturami gronkowca. Po 2 tygodniach stwierdził strefę wzrostu pleśni (Penicillum notatum) wokół kolonii gronkowca z zahamowaniem wzrostu tych bakterii. Odkrycie to początkowo zostało bez echa. Powrócono do niego w 1939 r., gdy Howard Florey i Ernst Boris Chain poszukiwali substancji bakteriobójczych. Bakterie zyskały kolejnego wroga – antybiotyki. Za wyizolowanie i założenie wytwórni penicyliny Alexander Fleming, Howard Florey i Ernst Chain w 1945 r. otrzymali Nagrodę Nobla, a Fleming już przy jej odbiorze ostrzegał przed antybiotykoopornością. Rozdział ten ma za zadanie przybliżyć poszczególne grupy antybiotyków i chemioterapeutyków oraz zwrócić uwagę na to, jakie sposoby wypracowały sobie bakterie, aby chronić się przed zagrożeniami ze strony człowieka. Leki przeciwwirusowe i przeciwgrzybicze zostały opisane w odpowiednich rozdziałach poświęconych jednostkom chorobowym, które są wywoływane przez grzyby lub wirusy.
3.1. Penicylina i jej pochodne
3.1.1. Mechanizm działania
Penicylina należy do szerokiej grupy antybiotyków β-laktamowych, które łączą się nieodwracalnie z białkami wiążącymi penicylinę (PBP). Są one enzymami koniecznymi do syntezy ściany komórkowej bakterii. Efekt takiego działania stanowi liza osmotyczna. Penicylina należy do grupy antybiotyków bakteriobójczych (wyjątkiem są enterokoki, dla których jest bakteriostatyczna).
3.1.2. Znane mechanizmy oporności
Mechanizmy oporności bakterii na penicyliny to hydroliza antybiotyku, oporność receptorowa oraz efluks.
Wśród enzymów hydrolizujących lub modyfikujących antybiotyki najważniejszą grupę stanowią β-laktamazy. Działają one przez związanie antybiotyku w centrum aktywnym, zwykle w miejscu reszty serynowej, i hydrolizują wiązanie amidowe w pierścieniu β-laktamowym. Wynikająca z tego zmiana uniemożliwia cząsteczce antybiotyku przyłączenie się do PBP. W ten sposób lek traci aktywność przeciwbakteryjną. Enzymy te stanowią szeroką grupę (do tej pory opisano kilkaset rodzajów β-laktamaz). Ich wytwarzanie jest powszechne wśród gronkowców, co daje tym bakteriom oporność na penicyliny benzylowe, aminopenicyliny i ureidopenicyliny. Szczepy z tymi genami są wrażliwe na metycylinę (MSSA, MSCNS), penicyliny izoksazolilowe, cefalosporyny I i II generacji oraz aminopenicyliny z inhibitorami. Wśród bakterii Gram-ujemnych β-laktamazy różnią się spektrum substratowym od wąskiego (hydrolizują penicyliny i cefalosporyny I generacji) do szerokiego (możliwa hydroliza wszystkich dostępnych β-laktamów). U Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis najważniejszym mechanizmem oporności są β-laktamazy hamowane przez inhibitory β-laktamaz. W plazmidach, początkowo u Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae, a obecnie u wszystkich gatunków rodziny Enterobacteriaceae, można znaleźć geny kodujące β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL). Są to enzymy, które hydrolizują cefalosporyny wszystkich czterech generacji.
PBP to enzymy (transpeptydazy, karboksypeptydazy i endopeptydazy) niezbędne do syntezy ściany komórkowej. Ponieważ wszystkie β-laktamy są ligandami białek PBP, mutacje w obrębie tych białek powodują brak skuteczności leku. W przypadku mutacji w PBP1a, PBP2x i PBP2b obserwuje się wysoki poziom oporności na penicylinę. Do oporności na cefalosporyny III generacji i karbapenemy wystarczą mutacje w PBP1a i PBP2x, gdyż antybiotyki te mają małe powinowactwo do PBP2b. Ekspresja PBP o zmniejszonym powinowactwie do β-laktamów warunkuje oporność paciorkowców, enterokoków i pałeczek Neisseria na tę grupę leków. Białko PBP2a (lub PBP2’) kodowane przez gen mecA, które występuje u metycylinopornych gronkowców, warunkuje oporność na wszystkie grupy β-laktamów z zachowaną wrażliwością jedynie na glikopeptydy, linezolid i daptomycynę.
Mechanizm efluksu polega na czynnym usuwaniu leku z komórki przez pompy błonowe. Bakteria traktuje antybiotyk lub chemioterapeutyk jak substancję toksyczną i aktywnie usuwa go poza komórkę. Ten rodzaj oporności został opisany wobec fluorochinolonów, penicylin, cefalosporyn, meropenemu i tetracyklin.
3.1.3. Wskazania
Penicyliny naturalne – penicylina benzylowa (penicylina G) i penicylina fenoksymetylowa (penicylina V) to leki I rzutu w zakażeniach paciorkowcami grupy A (Streptococcus pyogenes), β-hemolizującymi (grupa B, C, G), promienicy (Actinomyces), zakażeniach ziarenkowcami beztlenowymi, zakażeniach meningokokowych (Neisseria meningitidis) i kile. Są również skuteczne w leczeniu listeriozy (Listeria monocytogenes), zakażeń Pasteurella multocida i różycy (Erysipelotrix).
Penicylinę V stosuje się głównie w leczeniu anginy paciorkowcowej, penicylinę G podawaną i.m. w tej samej chorobie, gdy zastosowanie leku doustnego nie jest możliwe, a także w leczeniu kiły oraz w profilaktyce gorączki reumatycznej i kłębuszkowego zapalenia nerek.
Półsyntetyczne penicyliny przeciwgronkowcowe – w Polsce dostępna jest jedynie kloksacylina, a do tej grupy należy także metycylina, historyczna z punktu widzenia leczenia, lecz nadal ważna w oznaczaniu oporności bakterii. Wskazaniem dla kloksacyliny jest leczenie zakażeń gronkowcowych szczepami wrażliwymi na metycylinę. Wyjątkowo stosuje się ją też w zakażeniach paciorkowcowych. Leki te są nieaktywne wobec enterokoków, pneumokoków, pałeczek Gram-ujemnych i beztlenowców.
Aminopenicyliny mają aktywność jak penicylina G, dodatkowo są aktywne także wobec pałeczek Haemophilus oraz szczepów Enterobacteriaceae, które nie wytwarzają β-laktamaz:
• ampicylina – lek z wyboru w zakażeniach Listeria monocytogenes, Streptococcus