Choroby zakaźne i pasożytnicze. Отсутствует
HBV, inhibitory prenylacji w zakażeniu HDV). Jak widać kluczowe dla opracowania poszczególnych leków jest dokładne poznanie cyklu replikacyjnego, zbadanie sekwencji aminokwasowej oraz struktury III- i IV-rzędowej białek wirusa, a także opracowanie wydolnych systemów replikacji in vitro bądź w modelach zwierzęcych, pozwalające na szybkie testowanie setek potencjalnych substancji przeciwwirusowych (wysokowydajne badania przesiewowe – HTS).
W przypadku przewlekłych zakażeń wirusowych, szczególnie przy wirusach o dużej zmienności genetycznej wynikającej z presji immunologicznej, leczenie przeciwwirusowe stosuje się w postaci skojarzonej (np. HAART w zakażeniu HIV). Stosowanie leków o różnych punktach uchwytu utrudnia powstawanie wariantów lekoopornych poprzez szybką redukcję wiremii i podniesienie bariery genetycznej wobec mutacji. Często łączone są inhibitory polimerazy z inhibitorami proteazy, inhibitorami kompleksu replikacyjnego lub fuzji. Dodatkowo stosuje się również substancje zwiększające stężenia leków przeciwwirusowych przez hamowanie aktywności właściwych izoform cytochromu P450 (m.in. CYP3A). Do leków takich należą rytonawir i kobicystat. Optymalnie od 2 do 4 substancji działających bezpośrednio przeciwwirusowo znajduje się w 1 tabletce (np. kobicystat + elwitegrawir + emtrycytabina + alafenamid tenofowiru w zakażeniu HIV czy ombitaswir + parytaprewir + rytonawir w zakażeniu HCV). Postępowanie takie poprawia komfort przyjmowania leku przez chorego, często umożliwia stosowanie leku raz na dobę w postaci 1 tabletki.
W przypadku leków działających bezpośrednio przeciwwirusowo niezwykle ważny jest ich profil bezpieczeństwa. Należy pamiętać, że leki takie przyjmowane są długotrwale (do końca życia w zakażeniu HIV, kilka-kilkanaście lat w zakażeniu HBV). Niektóre z początkowo stosowanych leków przeciwwirusowych (głównie nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV) zostały wycofane właśnie z uwagi na toksyczność (m.in. toksyczność mitochondrialną, neurotoksyczność, hepatotoksyczność i wywoływanie zaburzeń gospodarki lipidowej).
5.1.2. Leki działające pośrednio przeciwwirusowo
Nieco mniej rozwiniętą, aczkolwiek stwarzającą duże nadzieje, strategią leczenia zakażeń wirusowych jest immunomodulacja. Stosuje się przede wszystkim leki działające na elementy gospodarza związane z układem immunologicznym (HTA). Ogólnym ograniczeniem tych leków jest profil bezpieczeństwa wynikający z punktu uchwytu białek gospodarza.
Klasycznymi lekami stosowanymi w różnych zakażeniach wirusowych są interferony o działaniu przeciwwirusowym (typ I), głównie interferon α. Aktualnie, choć coraz rzadziej z uwagi na niekorzystny profil toksyczności, są wykorzystywane w tzw. postaci pegylowanej (PEG-INF α), co poprawia ich farmakokinetykę i pozwala na rzadsze podawanie (1 raz w tygodniu). Choć po raz pierwszy działanie przeciwwirusowe interferonu zostało potwierdzone w 1957 r. (Alick Isaacs i Jean Lindenmann), szczegółowy mechanizm działania nadal pozostaje częściowo niejasny. Wykazano działanie przeciwwirusowe wobec HPV, HSV i rinowirusów, choć do dziś interferony są stosowane przede wszystkim w niektórych przypadkach zakażeń HBV i HCV (znacznie rzadziej). Ich działanie polega na stymulacji przeciwwirusowych genów w komórkach gospodarza (ISG), do których należą m.in. PKR, MX1, OAS1, APOBEC3G i TRIM5. Interferony wykazują również modulujący, głównie aktywujący, wpływ na niektóre komórki układu odpornościowego, m.in. limfocyty NK i makrofagi.
Stosowanie interferonów jest znacznie ograniczone z uwagi na dużą liczbę działań niepożądanych (m.in. objawy grypopodobne, neutropenia, zwiększone ryzyko zakażeń bakteryjnych, indukcja lub nasilanie chorób z autoimmunizacji, zaburzenia nastroju) oraz potrzebę podawania domięśniowego.
Trwają prace nad opracowaniem substancji działających w sposób zbliżony do interferonu α. Są to m.in. agoniści receptorów toll-like (TLR). TLR odgrywają kluczową rolę w rozpoznawaniu obcych antygenów (bakteryjny lipopolisacharyd, wirusowy RNA), zaś ich aktywacja stymuluje przede wszystkim elementy odporności wrodzonej. Wiąże się z nimi duże nadzieje w immunoterapii nowotworów i chorób wirusowych (np. HBV, agoniści TLR7/8).
Immunoterapia jest stosunkowo nową, lecz szybko rozwijającą się gałęzią leczenia przeciwwirusowego. Uważa się, że będzie przydatna szczególnie w leczeniu zakażeń HIV, HBV i wirusami onkogennymi. Testowane są między innymi inhibitory białek wycieńczenia immunologicznego, np. białka programowanej śmierci 1 (PD-1), w zakażeniu HIV i HBV, a także tzw. transfery odporności, czyli przetaczanie swoistych antygenowo limfocytów T skierowanych przeciwko antygenom wirusowym i nowotworowym (adoptive transfer of T-cell immunity).
Innym ważnym lekiem działającym przeciwwirusowo jest rybawiryna. Lek ten znany jest od ponad 30 lat, ale mechanizm jego działania nie został do końca wyjaśniony. Wykazuje on działanie przeciwwirusowe wobec licznych wirusów DNA i RNA, m.in. HCV, HEV, RSV, wirusa grypy czy gorączki Lassa. W praktyce rybawiryna stosowana jest w leczeniu zakażeń HCV, HEV i RSV. Wykazuje aktywność bezpośrednio i pośrednio przeciwwirusową. Wśród prawdopodobnych mechanizmów jej działania bezpośredniego wymienia się hamowanie polimerazy wirusa, wpływ na formowanie RNA oraz wywoływanie skumulowanych mutacji wirusowych prowadzących do zatrzymania replikacji (error catastrophe). Pośrednio rybawiryna działa jako immunomodulator i inhibitor dehydrogenazy inozynomonofosforanu. W leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C ma znaczenie jako lek dodatkowy w stosunku do innych DAA w populacjach trudnych do leczenia (niewydolność wątroby, genotypy HCV-1a i 3). Jej zastosowanie częściowo ogranicza wywoływanie hemolizy erytrocytów wynikającej z kumulacji rybawiryny i jej pochodnych w erytrocytach spowodowanej aktywnym transportem przezbłonowym. Efekt ten może prowadzić do jawnej klinicznie niedokrwistości i potrzeby transfuzji krwi.
Z uwagi na duże znaczenie populacyjne oraz modelowy rozwój terapii przeciwwirusowych poniżej opisano zasady leczenia zakażeń HCV, HBV, HIV, wirusem grypy i Herpesviridae.
5.2. Leczenie poszczególnych zakażeń wirusowych
5.2.1. Leczenie zakażeń HCV
Jak wspomniano wyżej w ciągu ostatnich 10 lat w zakresie leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C dokonano postępu niespotykanego dotąd w leczeniu innych chorób przewlekłych. Aktualne terapie stwarzają możliwość wyleczenia (eliminacji wirusa z ustroju człowieka) u ponad 95% zakażonych w ciągu 12–24 tygodni leczenia. Zmienia to postrzeganie tej choroby z ciężkiej choroby przewlekłej na chorobę łatwo uleczalną. Ważne jest podkreślenie faktu, że eliminacja czynnika sprawczego (HCV) nie jest równoznaczna z ustąpieniem choroby w jej bardziej zaawansowanych stadiach (marskość wątroby, niewydolność wątroby). Co prawda włóknienie wątrobowe ulega regresji, ale wciąż nie zdefiniowano punktu, przy którym procesy rozkładu patologicznej tkanki łącznej w wątrobie są nieefektywne, a konsekwencje nadciśnienia wrotnego są nadal istotne.
Jeszcze do niedawna leczeniem z wyboru było stosowanie interferonu pegylowanego w skojarzeniu z rybawiryną przez okres 12 miesięcy w najczęściej spotykanym w Polsce genotypie 1 HCV. Rejestracja dwóch pierwszych inhibitorów proteazy HCV (boceprewir, telaprewir) wciąż w skojarzeniu z interferonem i rybawiryną podniosła efektywność tego skojarzenia do około 75%. Jednakże dopiero wprowadzenie terapii skojarzonych zawierających różne klasy leków przeciwwirusowych doprowadziło do możliwości leczenia bez interferonu i często bez rybawiryny ze skutecznością przekraczającą 95% nawet u chorych z marskością wątroby. Skuteczność leczenia jest definiowana jako niewykrycie HCV-RNA (metodą o czułości minimum ≤ 15 IU/ml) w 12. lub 24. tygodniu po zakończeniu leczenia (trwała odpowiedź wirusologiczna – SVR12, SVR24).
Nowe leki stosowane w zakażeniu HCV to przede wszystkim sukces biologii molekularnej. Kluczowe znaczenie miało opracowanie systemów replikacji HCV in vitro, tzw. replikonu HCV (Bartenschlager i wsp., 1989 r.) oraz poznanie struktury białek odpowiedzialnych za replikację HCV (proteazy – NS3/4, polimerazy NS5B i kompleksu replikacyjnego NS5A).
Aktualne terapie opierają się na lekach