Choroby zakaźne i pasożytnicze. Отсутствует

      Nie wszystkie aktualnie dostępne leki są skuteczne wobec wszystkich genotypów HCV (tzw. leki pangenotypowe). Ocena genotypu HCV (GT1-7) stanowi więc kluczowy element wyboru terapii.

      Do innych kryteriów wpływających na wybór schematu terapeutycznego należą stopień upośledzenia funkcji wątroby (niewydolność narządu), choroby współistniejące (m.in. upośledzenie funkcji nerek) oraz inne leki przyjmowane przez chorego (interakcje lekowe). Warto pamiętać, że w dużej mierze powyższe parametry zależą od narządu, w którym lek jest metabolizowany (wątroba – ombitaswir, parytaprewir, dasabuwir, nerki – sofosbuwir). Aktualnie stosowane schematy terapeutyczne zawierają skojarzenia 2–3 leków (m.in. inhibitor NS3 + NS5A + NS5B, tzw. terapia 3-DAA, inhibitor NS5A + NS5B, inhibitor NS3 + NS5A).

      Z uwagi na niezwykle dynamiczny rozwój tej dziedziny nie przedstawiano w tym opracowaniu aktualnie rekomendowanych schematów DAA. Rokrocznie rejestrowane są nowe leki o coraz wyższej skuteczności, większym profilu bezpieczeństwa i przede wszystkim działaniu pangenotypowym. Polska Grupa Ekspertów HCV (PGE-HCV) uaktualnia corocznie Rekomendacje leczenia wirusowych zapaleń wątroby typu C. Są one dostępne na stronie Polskiego Towarzystwa Hepatologicznego (www.pasl.pl).

      Aktualne wyzwania dotyczą przede wszystkim możliwości leczenia chorych z marskością wątroby w okresie niewydolności (kategoria C w skali Childa-Pugha), u których może dochodzić do dekompensacji w trakcie leczenia. Ważne jest, aby tacy chorzy byli leczeni w doświadczonych ośrodkach, które ściśle współpracują z ośrodkami transplantologicznymi. Co więcej, dopiero schematy niedawno zarejestrowane, a jeszcze w Polsce niedostępne (np. sofosbuwir/velpataswir) stwarzają możliwość skutecznego (95% SVR) leczenia chorych zakażonych genotypem 3a, dotychczas najtrudniejszego w leczeniu.

      Przypadki nieskuteczności leków DAA zwykle wynikają z nieprzestrzegania przez chorego reżimu leczenia (pomijanie dawek zwiększa ryzyko lekooporności), pojawienia się wariantów opornych na leczenie w wyniku presji selekcyjnej i mutacji wirusa (RAV) oraz działań niepożądanych wymuszających przerwanie terapii. Należy podkreślić, że dzieje się to u < 1% chorych leczonych lekami najnowszych generacji i zakażonych genotypem 1 lub 4 HCV. W takich rzadkich przypadkach przydatna może być ocena genotypowa występowania wariantów lekoopornych, która ułatwia optymalny wybór schematu kolejnej terapii.

      5.2.2. Leczenie zakażeń HBV

      W przeciwieństwie do zakażeń HCV w zakażeniach HBV aktualne możliwości terapeutyczne nie są aż tak spektakularne. Przy obecnym stanie wiedzy nie ma sposobów wyleczenia tego zakażenia w rozumieniu eliminacji wirusa z ustroju. Wynika to z unikatowego cyklu replikacyjnego HBV, w trakcie którego tworzy on stabilne formy replikacyjne w postaci minichromosomu – cccDNA (kowalentnie zamknięte koliste DNA). Wykazuje też, podobnie jak HIV, zdolność integracji swoich genów z genomem gospodarza. cccDNA powstaje już po 24 godzinach od zakażenia, jest odporne na stosowane aktualnie leczenie przeciwwirusowe, co więcej może pozostawać w zakażonych hepatocytach przez wiele lat, nawet po utracie antygenu HBs w surowicy.

      Powyższe cechy wymuszają traktowanie zakażenia HBV jako zakażenia latentnego, które może ulegać reaktywacji w stanach obniżonej odporności nawet u osób HBsAg (‒)/anty-HBcIgG (+). W związku z tym wymagane jest inne podejście terapeutyczne skierowane głównie na uzyskanie i podtrzymanie pełnej supresji replikacji (HBV-DNA nieoznaczalne) w trakcie leczenia, co wiąże się ze znacznym obniżeniem ryzyka rozwoju marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego, a także zgonu. Optymalnym punktem docelowym leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B jest uzyskanie zaniku HBsAg i serokonwersji w układzie HBsAg – HBsAg (‒), antyHBsIgG (+), kiedy to możliwe jest zaprzestanie leczenia w większości przypadków przewlekłego zapalenia z ujemnym antygenem HBeAg. W praktyce utrata HBsAg w trakcie leczenia analogami polimerazy HBV jest niezwykle rzadka (< 1% przypadków na rok leczenia), w związku z czym terapia jest wieloletnia, często trwa do końca życia. Matematyczne modele replikacji HBV wskazują, że nawet przy korzystnych rokowniczo czynnikach – HBeAg (+), genotyp A, wysoka aktywność ALT, starszy wiek, utrata HBsAg występuje po około 20 latach leczenia.

      Lekami najczęściej stosowanymi w leczeniu zakażeń HBV są inhibitory polimerazy HBV z grupy analogów nukleot(z)ydowych (AN). Zatrzymują one replikację HBV poprzez wbudowanie się jako fałszywy nukleotyd, co uniemożliwia dalsze wydłużanie nici DNA (DNA chain termination). Działanie supresyjne AN utrzymuje się jedynie w trakcie stosowania leku, zaś zbyt wczesne przerwanie leczenia prowadzi do wznowienia replikacji HBV u większości chorych. Stosowane aktualnie inhibitory polimerazy HBV należą do dwóch grup: analogów nukleozydowych (lamiwudyna – LAM, telbiwudyna – LdT, entekawir – ETV) oraz nukleotydowych (adefowir – ADV, tenofowir – TDF). Analogi nukleot(z)ydowe zwyczajowo dzieli się również na te o słabym (lamiwudyna, adefowir) oraz o silnym działaniu przeciwwirusowym (entekawir, tenofowir). Podział ten wynika nie tylko z szybkości uzyskania niewykrywalności HBV-DNA, lecz przede wszystkim z ryzyka powstawania oporności w trakcie leczenia, związane z tzw. barierą genetyczną leku. W przypadku lamiwudyny u około 75% leczonych pojawiają się warianty oporne na lek po okresie 5 lat, zaś w przypadku adefowiru u około 30%. Warto dodać, że obserwuje się oporność krzyżową wewnątrz poszczególnych klas. Niepowodzenie terapii lamiwudyną znacznie zwiększa więc ryzyko oporności na entekawir. Hipotetycznie również niepowodzenie w leczeniu adefowirem zmniejsza wrażliwość na tenofowir, jednakże w praktyce klinicznej nie potwierdzono występowania wariantów opornych na ten lek, opisuje się jedynie zmniejszoną wrażliwość. W związku z powyższym rekomenduje się stosowanie entekawiru lub tenofowiru jako leków preferowanych, zaś użycie lamiwudyny ogranicza się jedynie do sytuacji szczególnych (np. profilaktyka reaktywacji HBV u chorych poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, najczęściej anty-CD20). W przypadku pierwotnej lekooporności lub stwierdzenia przełomu wirusologicznego zaleca się ocenę lekooporności HBV.

      Drugą ważną opcją terapeutyczną leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B jest stosowanie interferonu pegylowanego α2a (PEG-IFN). Główną zaletą podawania interferonu jest jego określony czas leczenia (12 miesięcy) oraz znacznie większa szansa na odpowiedź serologiczną. Dodatkowo odpowiedź na PEG-IFN w postaci utraty HBsAg zwiększa się z każdym rokiem po zakończeniu terapii, sięgając 12% w 5. roku. Efekt ten wynika nie tylko z immunomodulacji, lecz także z cytolitycznej i niecytolitycznej eliminacji cccDNA. Niedawno opisano nowy mechanizm działania interferonu α na cccDNA – przez stymulację deaminaz z grupy APOBEC.

      Czynnikami limitującymi stosowanie PEG-IFN są liczne przeciwwskazania. Zaliczają się do nich m.in. niewyrównana marskość wątroby, stan po przeszczepieniu narządów, choroby o etiologii autoimmunizacyjnej, depresja (myśli i próby samobójcze), niestabilna choroba serca, niewydolność oddechowa, małopłytkowość czy neutropenia. Zalecenia terapeutyczne Polskiej Grupy Ekspertów HBV dostępne na stronie internetowej www.pasl.pl sugerują rozpoczynanie leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B właśnie od PEG-IFN przy braku przeciwwskazań. Dodatkową zaletą takiego postępowania jest fakt, że stosowanie PEG-IFN nie prowadzi do selekcji szczepów opornych. Warto wspomnieć, że największą szansę na uzyskanie utraty HBsAg po leczeniu interferonem mają osoby zakażone najczęstszym w Polsce genotypem A HBV, z podwyższoną aktywnością ALT i niższą wiremią HBV.

      Aktualnie prowadzone są intensywne badania nad nowymi klasami leków przeciwko HBV. Opisanie receptora dla HBV (NTCP – kotransporter taurocholanu sodu) w 2012 r. dało podstawy do opracowania inhibitora wejścia (Myrcludex), pozostającego w finalnej fazie badań klinicznych.

      Spośród innych nowych klas warto wymienić inhibitory białka rdzeniowego HBV, czy też inhibitory uwalniania HBsAg. Dalsze prace pozwolą na wprowadzenie w przyszłości terapii skojarzonych składających się z różnych klas leków. Jednak dopiero odkrycie skutecznych leków degradujących