Choroby zakaźne i pasożytnicze. Отсутствует
wykorzystuje się także metody serologicznej identyfikacji antygenów grzybów.
Po ustaleniu obecności określonego gatunku grzyba kolejnym etapem jest ocena jego lekowrażliwości. Niestety pozytywne posiewy uzyskuje się tylko u 2–50% chorych z potwierdzoną grzybicą. Z metod serologicznych największe znaczenie mają testy wykrywające β-D-glukan i galaktomannan oraz mannan, enolazę i D-arabinitol. Oznaczenia najczęściej przeprowadza się stosując metody immunoenzymatyczne (ELISA).
6.3. Leczenie zakażeń grzybiczych
6.3.1. Leki przeciwgrzybicze
Leki przeciwgrzybicze ze względu na zdolność do penetracji organizmu można podzielić na działające ogólnoustrojowo i miejscowo.
Jednym z ważniejszych leków, należących do grupy polienów, jest amfoterycyna B, która wiążąc się do ergosterolu i w mniejszym zakresie do cholesterolu ściany komórkowej grzybów, indukuje jej uszkodzenie. Zakres działania tego leku jest szeroki i obejmuje wiele rodzajów grzybów. Lek ten był uznawany za złoty standard w leczeniu grzybic. Amfoterycyna B wykazuje liczne działania toksyczne, stąd opracowano jej nowe formy lipidowe, co jednocześnie poprawiło jej transport w organizmie. Spośród lipidowych form amfoterycyny B najczęściej stosuje się 3: kompleks amfoterycyny B z siarczanem cholesterylu (zawiesina koloidalna), postać liposomalną i kompleks lipidowy amfoterycyny B. Obecnie w fazie badań klinicznych są także inne potencjalne nośniki amfoterycyny B, w tym stałe nanocząstki lipidowe, nanocząstki polimerowe i dendromery (syntetyczne struktury polimerowe z niską dyspersją i kontrolowanymi cechami powierzchni). Dendromery składają się z 4 elementów – rdzenia, dendronów i aktywnych grup powierzchni. Leki mogą być zamknięte w wewnętrznej strukturze dendromerów, czy też chemicznie związane lub zaadsorbowane z ich powierzchnią.
Podejmuje się też próby zastosowania amfoterycyny B w połączeniu z nanocząstkami podawanej w postaci aerozolu w leczeniu grzybic układu oddechowego.
Innym lekiem o podobnym mechanizmie działania do amfoterycyny B jest nystatyna, stosowana miejscowo w leczeniu grzybic powierzchniowych, skórnych i śluzówkowych.
Liczną grupę wśród leków przeciwgrzybiczych stanowią azole, które hamują enzymy 14-α-demetylazy lanosterolu zależne od cytochromu P450. Związki azolowe ze względu na strukturę dzieli się na imidazole i triazole. Wszystkie triazole wykazują działanie ogólne, a w grupie imidazoli ma je jedynie ketokonazol. Triazole stosowane w leczeniu grzybic to flukonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol. Wprowadzanymi do leczenia są rawukonazol, albakonazol i izawukonazol. Azole wykazują działanie grzybostatyczne skierowane głównie przeciwko drożdżakom (Candida spp. i Cryptococcus neoformans). Itrakonazol, worykonazol, pozakonazol i rawukonazol mogą działać grzybobójczo na Aspergillus spp.
Związki z grupy pochodnych alliloaminy (naftyfina, terbinafina) wykazują mechanizm działania oparty na hamowaniu epoksydazy skwalenu. Naftyfina ma działanie miejscowe, a terbinafina ogólne. Terbinafina wykazuje szeroki zakres działania obejmujący głównie dermatofity. Grupy związków zawierających antybiotyki polienowe, azole i pochodne alliloaminy działają na różnych etapach syntezy ergosterolu w komórkach grzybów.
Echinokandyny (anidulafungina, kaspofungina i mikofungina) są półsyntetyczną klasą lipopeptydów hamujących syntezę 1,3-β-glukanów, będących składnikami ściany komórkowej grzybów. Komórki ssaków nie zawierają glukanu, stąd wybiórcze właściwości grzybobójcze. Działają grzybobójczo na Candida spp. i grzybostatycznie na Aspergillus spp.
Flucytozyna jest antymetabolitem, pochodną fluorową pirymidyny (5-fluorocytozyna). Działa przeciwgrzybiczo poprzez hamowanie syntezy DNA, RNA i białek w komórkach grzybów, przede wszystkim na Candida spp. i Cryptococcus neoformans.
Gryzeofulwina jest lekiem doustnym stosowanym w leczeniu dermatofitoz, jako preparat II rzutu. Działa na mikrotubule komórki grzyba hamując proces mitozy.
Na etapie badań znajdują się inhibitory syntezy chityny – nikkomycyna Z, serdaryna i pochodne azaserdaryn. Wykazano też działanie przeciwgrzybicze wielu innych związków chemicznych, m.in. terpenów, pochodnych kwasów fenolowych, ksantonów. Stwierdzono również bezpośredni wpływ grzybostatyczny kwasu trans-retinowego na Candida albicans i Aspergillus fumigatus.
W leczeniu grzybic powinno się uwzględniać, o ile jest to możliwe, określenie oporności wyizolowanych grzybów na leki.
6.3.2. Opcje leczenia przeciwgrzybiczego
W związku z możliwością występowania inwazyjnych zakażeń grzybiczych w planowanej terapii należy uwzględnić podawanie leków przeciwgrzybiczych w profilaktyce, leczeniu empirycznym, wyprzedzającym i celowanym.
Obiecującą strategią w zwalczaniu grzybów opornych na leki są próby wykorzystania terapii kombinowanej. Ostrożna selekcja leków do terapii kombinowanej może zwiększyć skuteczność takiej formy leczenia w porównaniu ze stosowaniem pojedynczych leków.
Kombinacja leków przeciwgrzybiczych w leczeniu inwazyjnych fungemii daje liczne korzyści w porównaniu z monoterapią. Łączenie leków może wydłużyć lub nawet chronić przed powstawaniem oporności wskutek szybko zmniejszającej się populacji patogenów. Wykształcenie oporności na dwa leki wymaga kumulacji kilku mutacji.
Inną strategią jest podawanie leków z inhibitorem enzymu odpowiedzialnego za oporność grzybów. Rodzaj interakcji leków może zmienić się w odpowiedzi na mutacje i kombinacja leków może dawać synergistyczny efekt w stosunku do opornych mutantów. Selektywna inwersja może również występować wtedy, gdy oporność na jeden lek pokrywa się z wrażliwością na drugi (oboczna wrażliwość).
Badania interakcji leków wymagają dużego nakładu pracy i najczęściej prowadzi się je w warunkach in vitro. Wyniki uzyskiwane in vivo mogą się więc od nich różnić. Wydajność różnych kombinowanych terapii przeciwgrzybiczych szacuje się w związku z tym z uwzględnieniem wyników pochodzących z badań in vitro, in vivo i z danych klinicznych.
W przypadku zakażeń Cryptococcus obecne rekomendacje dotyczące zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych zawierają 3 fazy: początkową terapię przez 2 tygodnie, następną przez 8 tygodni i podtrzymującą przez 6–12 miesięcy. Opcje leczenia są limitowane stosowaniem amfoterycyny B, flucytozyny i flukonazolu pojedynczo lub w kombinacji. W I fazie można stosować kombinację z flucytozyną, w II i III fazie stosuje się zazwyczaj monoterapię flukonazolem. Kombinacja amfoterycyny B i flucytozyny jest złotym standardem w powyższym leczeniu (zalecenia The Infectious Disease Society of America i World Health Organization). Badania kliniczne wysoko oceniają taką kombinację leczniczą.
W przypadku zakażeń Candida spp. w terapii pierwotnej rekomendowane są echinokandiny, które wykazują dobre działanie przeciwgrzybicze. Leczenie flukonazolem sugeruje się jako alternatywne leczenie wstępne. Terapia kombinowana nie jest zalecana w inwazyjnej kandydozie, gdyż nie wykazano jej wyższej skuteczności w porównaniu z monoterapią. Dowody na skuteczność terapii kombinowanej w inwazyjnej kandydozie są ograniczone. Na przykład amfoterycyna B w kombinacji z flucytozyną nie była bardziej efektywna niż flukonazol w leczeniu zapalenia otrzewnej. Wykazano natomiast wyższą skuteczność kombinowanej terapii amfoterycyną B z flucytozyną w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych wywołanych przez Candida w porównaniu z monoterapią amfoterycyną B.
W inwazyjnych zakażeniach Aspergillus spp. jako lek I rzutu rekomenduje się obecnie worykonazol, który poprawia stan kliniczny pacjentów po transplantacjach i terapii białaczki (współczynnik odpowiedzi 53%), ograniczając efekty uboczne występujące w alternatywnej terapii z amfoterycyną B. Do terapii inwazyjnej aspergilozy