Parkinson. Группа авторов
et al. 1997). Hierbei sind die konvergierenden pathophysiologischen Mechanismen, die zu dem Tod dopaminerger Nervenzellen der Substantia nigra führen, wichtige Forschungs- und auch Therapieansätze. Diese Mechanismen können sein: ein verminderter und fehlerhafter Proteinabbau, mitochondriale Dysfunktion und ein gestörter Umsatz synaptischer und endosomaler Proteine sowie Proteintransport und -wiederverwertung.
Aus einer zunächst etwas unübersichtlichen Nomenklatur und Einteilung mit z. T. doppelten Einträgen, erfolgte eine Definition und Einteilung genetischer Parkinson-Formen durch die internationale Movement Disorders Society (MDS) Task Force for Nomenclature of Genetic Movement Disorders. Hierbei werden nur krankheitsverursachende Gene, aber keine genetischen Risikofaktoren berücksichtigt. Um einen Überblick über die wachsende Zahl an bekannten, genuin kausalen Genen zu behalten, wurde u. a. eine umfassende, frei im Internet zugängliche Datenbank entwickelt: die Movement Disorders Society Genetic Mutation Database, MDSGene; http://www.mdsgene.org (Lill et al. 2016). Neben vielfältiger weiterer Literatur gibt sie einen guten Überblick über die publizierte Literatur, Bewegungsstörungen verursachende Mutationen und in diesem Zusammenhang berichtete Phänotypen.
Wie häufig sind sog. genetische Risiko-Varianten überhaupt?
Insgesamt sind genetisch bedingte Parkinson-Formen selten. Sie betreffen maximal 3–5 % aller Parkinson-Patienten überhaupt. Bei monogenen Parkinson-Erkrankungen verursacht eine einzelne Mutation in einem einzigen Gen die Erkrankung. Wenn man von ca. 400.000 Parkinson-Patienten in Deutschland ausgeht, wird die Prävalenz auf bis zu 20.000 Patienten geschätzt (= ca. jeder 20. Patient mit einer Parkinson-Erkrankung ist monogen bedingt). Bei den meisten Patienten jedoch wird eine gemischte Krankheitsursache aus vielen verschiedenen genetischen (Lill et al. 2012) und Umwelt- bzw. Lebensstilfaktoren (Noyce et al. 2012) diskutiert.
Monogene Formen (
PARK-SNCA (PARK1)
Genetik: Auch wenn diese autosomal-dominanten Mutationen sehr selten sind, gehört SNCA wohl mit zu den am besten untersuchten Genen.
Pathologie: Das SNCA-Gen kodiert für das Protein Alpha-Synuclein (SNCA), wobei SNCA der Hauptbestandteil der Lewy-Körperchen ist und es hier zu einer Akkumulation von SNCA kommt, die bei der idiopathischen Parkinson-Erkrankung und bei den meisten monogenen Parkinson-Formen vorhanden ist.
Klinik: Klinisch können die SNCA-Mutationsträger etwas früher erkranken, motorisch Fluktuationen und bei den nicht-motorischen Symptomen eine etwas häufigere kognitive Störung bzw. demenzielle Entwicklung zeigen.
PARK-LRRK2 (PARK8)
Genetik: Mit der großen Spannweite von 3–40 % der familiären Fälle und wahrscheinlich auch Ursache vieler sporadischer Fälle gehört die ebenfalls autosomal-dominante Mutation in LRRK2 zur häufigsten monogenen Ursache der Parkinson-Erkrankung. Hierbei wiederum gilt die p.G2019S-Mutation als häufigste unter den pathogenen Mutationen. Zudem scheint es auch eine geografische Verteilung mit einer Häufung von Betroffenen bei den nordafrikanischen Arabern und Ashkenasi-Juden zu geben.
Pathologie: Mutationen in LRRK2, einer Serin-Threonin-Kinase, scheinen die Auto-phosphorylierung bzw. Kinaseaktivität zu verstärken.
Klinik: Es gibt Berichte über eine vermehrte Tremordominanz, aber letztendlich ist das klinische Bild wahrscheinlich vom idiopathischen Parkinson-Syndrom kaum zu unterscheiden.
PARK-VPS35 (PARK17)
Genetik: Sehr seltene Mutation mit autosomal-dominantem Erbgang.
Pathologie: Das VPS35-Protein spielt eine wichtige Rolle beim retrograden Transport von Endosomen zum Trans-Golgi-Netzwerk und ist in den Transport exzitatorischer Glutamat-rezeptoren involviert.
Klinik: Klinisch dem idiopathischen Parkinson-Syndrom sehr ähnlich.
PARK-Parkin (PARK2)
Genetik: Parkin-Mutationen sind die häufigste Ursache der autosomal-rezessiv vererbten Parkinson-Erkrankung mit frühem Beginn.
Pathologie: Das Parkin-Protein fungiert als E3-Ubiquitin-Ligase, die eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung mitochondrialer Funktion spielt.
Klinik: Klinisch können Betroffene mit einer Parkin-Mutation eine Dystonie entwickeln, meist früh und im Bein-/Fußbereich. Im Vergleich zum idiopathischen Parkinson-Syndrom ist der Verlauf etwas langsamer, das Ansprechen auf eine dopaminerge Medikation in der Regel gut bis besser als beim IPS.
PARK-PINK1 (PARK6)
Genetik: PINK1-Mutationen sind die zweithäufigste Ursache der autosomal-rezessiv vererbten Parkinson-Erkrankung mit frühem Beginn.
Pathologie: Das PINK1-Protein fungiert als Proteinkinase und ist ebenfalls wie Parkin, in die mitochondriale Funktion involviert.
Klinik: Klinisch können Betroffene mit einer PINK1-Mutation denen mit einer Parkin-Mutation ähneln, allerdings kann das Auftreten möglicher psychiatrischer Symptome gehäuft sein.
PARK-DJ-1 (PARK7)
Genetik: DJ-1-Mutationen sind eine seltene Ursache der autosomal-rezessiv vererbten Parkinson-Erkrankung mit frühem Beginn.
Pathologie: Das PINK1-Protein fungiert als zellulärer Sensor für oxidativen Stress und Mutationen führen zu einer gestörten antioxidativen Antwort durch einen veränderten Glutamin- und Serinmetabolismus. Ebenso scheint eine Aktivierung proinflammatorischer Mikroglia eine Rolle zu spielen.
Klinik: Klinisch dem idiopathischen Parkinson-Syndrom sehr ähnlich.
Tab. 3.1: Die wichtigsten und häufigsten monogenen Parkinson-Formen
Bezeichnung/OMIMFrühere BezeichnungErbgangErkrankungsbeginnChromosomGenproduktBesonderheiten
Abk.: AD = autosomal-dominant; AR = autosomal-rezessiv; J = Jahre; OMIM = Online Mendelian Inheritance in Man; PK = Parkinson-Erkrankung
Genetische Risikofaktoren
Die Parkinson-Erkrankung ist neben dem kleineren Anteil der monogenen Formen multifaktoriell bedingt. Das bedeutet ein Zusammenspiel von einer Vielzahl genetischer Varianten und auch Umweltfaktoren. In groß angelegten genetischen Assoziationsstudien wurden vier sog. Risikogene identifiziert. Neben SNCA, LRRK2 und dem MAPT-Gen (bekannt auch bei den Tauopathien) wurde als stärkster genetischer Risikofaktor die seltene GBA-Variante (kodiert die alpha-Glukozerebrosidase) identifiziert, diese findet sich bei 2,3–9,4 % aller Parkinson-Patienten und bei ungefähr 1–2 % der Allgemeinbevölkerung (Sidransky und Lopez 2012).
Falldarstellung
Anamnese