Doping w sporcie. Отсутствует
i metandienonem i kilkoma związkami z innych klas substancji zabronionych, należą do najpopularniejszych środków dopingujących.
Dehydroepiandrosteron produkowany jest z cholesterolu w warstwie siateczkowatej kory nadnerczy. Wykazuje cechy słabego androgenu oraz jest prekursorem innych hormonów płciowych. Stanowi pulę nieaktywnego prohormonu, który ulega konwersji do czynnych hormonów płciowych, a stopień tej konwersji zależy od wieku, płci, cech osobniczych. W organizmie kobiety DHEA ulega przekształceniu enzymatycznemu – poprzez androstendion i testosteron – do estrogenów (m.in. estradiolu). U mężczyzn szlak przemian DHEA prowadzi do syntezy silnie działających androgenów, w tym m.in. testosteronu. Nasilający się z wiekiem niedobór endogennego DHEA może być przyczyną dolegliwości psychicznych i fizycznych związanych z okresem menopauzy u kobiet i andropauzy u mężczyzn. Wpisując DHEA na listę WADA, założono, że sportowcy dążą do znacznego wzrostu wewnątrzkomórkowego testosteronu m.in. poprzez egzogenne podanie DHEA.
4.1.4. Wskaźnik miotroficzno-androgenny SAA
Od lat 60. XX w., kiedy to po raz pierwszy zarejestrowano syntetyczny SAA jako środek leczniczy, celem badaczy-chemików jest stworzenie steroidów o działaniu maksymalnie anabolicznym, bez komponenty androgenowej i estrogenowej. Jednak na razie nie udało się uzyskać czysto anabolicznych steroidów, ponieważ zarówno w mięśniach, jak i w tkankach androgennych są te same receptory androgenowe. Przy projektowaniu leków należało wziąć pod uwagę, że T, DHT i NA, przyjęte doustnie, były całkowicie metabolizowane przez wątrobę, nim dotarły do krążenia ogólnego. Problemem był także krótki okres półtrwania naturalnych hormonów, co wymagałoby częstych iniekcji. Pierwszym krokiem była zamiana atomu wodoru w pozycji 17α na atom węgla pod postacią grupy metylowej lub etylowej (alkilacja). Alkilacja zapobiega efektowi pierwszego przejścia i umożliwia doustne przyjmowanie syntetycznych SAA. Z kolei androgeny przyjmowane parenteralnie nie wymagają alkilacji, jednak aby podany domięśniowo SAA tworzył wolno uwalniający się depozyt, grupę hydroksylową w miejscu 17β poddano estryfikacji. Im dłuższy łańcuch estru, tym bardziej dany steroid jest rozpuszczalny w zawiesinie olejowej i tym wolniej uwalnia się z miejsca podania.
Rycina 4.2.
Możliwe modyfikacje testosteronu przy tworzeniu syntetycznych steroidówanaboliczno-androgennych.
Mimo że nie udało się zupełnie rozdzielić funkcji anabolicznej od androgennej syntetycznych SAA, osiągnięto pewien sukces. Każdy nowo stworzony związek z tej grupy (ryc. 4.2) jest poddawany badaniom na szczurach, według modelu wymyślonego przez Eisenberga i Gordona (1950). Według tej zasady bada się masę mięśnia dźwigacza odbytu przed podaniem syntetycznych SAA i po ich podaniu, w celu oceny działania anabolicznego. Z kolei dla określenia działania androgennego ocenia się masę pęcherzyków nasiennych lub brzusznej części prostaty. To tzw. wskaźnik miotroficzno-androgenny – im jest wyższy, tym większe działanie anaboliczne i mniejsze androgenne. Aby stworzyć SAA o dużym wskaźniku miotroficzno-androgennym, wykorzystano aktywność 5-α-redukazy. Jej stężenie jest małe w mięśniach szkieletowych i mięśniu sercowym, natomiast duże w tkankach androgennych. Dlatego idealnym hormonem byłby ten, który ma silne powinowactwo do AR, a poddany działaniu 5-α-reduktazy przekształca się w słabo działający metabolit. Przykładem takiego związku jest NA (19-nortestosteron). Ma on silne powinowactwo do receptorów androgenowych – w mięśniach wywołuje duży efekt kliniczny, natomiast w tkankach androgennych z dużym stężeniem 5-α-reduktazy ulega przekształceniu w metabolit 5α-dihydro-19-nortestosteron, o małym powinowactwie do AR – dlatego jego efekt androgenny jest mały (ryc. 4.3). Inne SAA, pochodne DHT, są niewrażliwe na działanie 5-α-reduktazy. Mają one zrównoważone działanie na mięśnie i tkankę androgenną, dlatego ich wskaźnik miotroficzno-androgenny jest wyższy niż T.
Rycina 4.3.
Schemat metabolizmu i działania nandrolonu w tkankach w zależnościod obecności 5-α-reduktazy. W mięśniach szkieletowych aktywność 5-α-reduktazyjest znikoma, dlatego nandrolon w postaci niezmienionej silnie wiąże sięz receptorem androgenowym, powodując efekt anaboliczny. W tzw. tkankachandrogennych nandrolon łatwo jest przekształcany przez 5-α-reduktazęw słabo działający metabolit, o dużo mniejszym powinowactwie do receptoraandrogenowego, który ulega kolejnym przemianom metabolicznym.
4.1.5. Zastosowanie SAA w medycynie
Biorąc po uwagę wskazania do stosowania zarejestrowanych w Polsce leków zawierających SAA, ich obecne wykorzystanie w medycynie jest dość ograniczone (tab. 4.2). Najszersze zastosowanie medyczne SAA jest w sytuacji ich niedoboru w organizmie. Stan ten nazywa się hipogonadyzmem pierwotnym, w przypadku ich niedoboru u młodych mężczyzn (np. w chorobach wrodzonych, jak zespół Klinefeltera), lub wtórnym – w chorobach jąder (nowotwory jąder, stany po chemio- i radioterapii oraz po kastracji). Wyróżnia się również hipogonadyzm z późnym początkiem, występujący u mężczyzn powyżej 30. roku życia, u których obniżanie się poziomu T wynika z procesu starzenia. Androgeny odgrywają kluczową rolę w zachowaniach seksualnych mężczyzn, ale wpływają one również na zdolności poznawcze, jak uwaga, czujność, pamięć czy orientacja przestrzenna. Stwierdzono korelację zarówno pomiędzy stężeniem endogennych androgenów a poczuciem dobrostanu, radości, jak i występowaniem depresji i lęku. Najczęstsze objawy związane z obniżeniem poziomu tego hormonu to zaburzenia libido i erekcji, zmniejszenie siły i wytrzymałości, utrata tzw. energii życiowej, labilność emocjonalna, obniżenie gęstości kości i masy mięśniowej, zmniejszenie wydajności w pracy, zaburzenia pamięci. Poziom T poniżej 350 ng/dl jest uważany za klinicznie istotny, choć niektórzy autorzy uznają wartość 200 ng/dl jako wskazanie do włączenia substytucji. Stosowanie preparatów T znosi większość wymienionych zaburzeń, w tym zaburzenia seksualne. Terapia substytucyjna może być stosowana drogą transdermalną, doustną i domięśniową. W przypadku drogi transdermalnej stosuje się żele i plastry, a dawka dobowa wynosi 2,5–10 mg. Ponieważ w skórze obecne jest duże stężenie 5-α-reduktazy, duża część T jest przekształcana w DHT. Domięśniowo jest stosowany T zestryfikowany, który powoli uwalnia się z podanego miejsca, dlatego iniekcje stosuje się raz na 2–3 tygodnie w dawce 100–250 mg. Stosowanie doustne T wymaga codziennego przyjmowania 120–160 mg substancji czynnej. Jakość jedzenia istotnie wpływa na absorpcję T, a tłuszcz zwiększa jego biodostępność.
W niektórych krajach SAA mogą być wykorzystywane zarówno w terapii pacjentów z utratą masy ciała i masy mięśniowej, związaną z długotrwałym stosowaniem glikokortykosteroidów, dużymi zabiegami chirurgicznymi, przewlekłymi infekcjami czy urazami, jak i u pacjentów długo przebywających w bezruchu. Zaleca się je również w wyniszczeniu związanym z chorobami nowotworowymi, infekcją HIV czy też chorobami nerek. Zaleca się choćby stosowanie nandrolonu w dawce 150 mg co 14 dni. Z kolei w leczeniu wyniszczenia związanego z infekcją HIV skuteczny okazał się oksymetolon w dawce 100–150 mg, a w leczeniu wyniszczenia – oksandrolon w dawce 20–80 mg na dobę.
Tabela 4.2. Wskazania do stosowania leków zawierających steroidy anaboliczno-androgenne (SAA), zarejestrowanych w Polsce
W ujęciu historycznym stosowanie SAA miało dużo szersze zastosowanie w medycynie. Związki te wykorzystywano np. w leczeniu wrodzonego obrzęku naczynioruchowego. Choroba ta jest związana ze zmniejszeniem stężenia lub aktywności inhibitora białka C1. Powoduje to nadmierną aktywację układu dopełniacza. Choroba wiąże się z napadowymi obrzękami różnych części ciała, jak ramiona, nogi, usta, oczy, język, krtań. U 70–80% chorych występuje obrzęk w obrębie przewodu pokarmowego, powodując bóle brzucha, mdłości i wymioty. Obrzęk