Cukrzyca. Personalizacja terapii i opieki nad pacjentem. Отсутствует
i objawami klinicznymi był prof. Eisenbarth, który w 1986 r. opublikował pionierską pracę przedstawiającą etapy rozwoju choroby. Opracował schemat przedstawiający kolejne fazy immunizacji komórek beta wraz z powolną destrukcją masy komórkowej, co wskazuje na istnienie poszczególnych faz klinicznych tego procesu. Miał on wielki wkład w rozwój immunologii. Pracował m.in. nad przeciwciałami monoklonalnymi w prewencji wtórnej cukrzycy. Współczesna nauka intensywnie rozwija możliwości zapobiegania cukrzycy w fazie przedklinicznej (prewencja pierwotna) i w chwili jej rozpoznania (prewencja wtórna). Poszukuje się czynników prognostycznych zachowania rezydualnej sekrecji insuliny i tych, które występują w przypadku szybkiej jej utraty.
Właśnie pod tym względem wyróżnia się pewne typy kliniczne cukrzycy, w dużej mierze zależne od wieku pacjenta w chwili ujawnienia się choroby. Ze względu na wiek wyróżnia się dwa skrajne typy:
• fulminans, charakterystyczny dla dzieci w wieku przedszkolnym i niemowlęcym;
• LADA (latent autoimmune diabetes in adults), cechujący się powolnym rozwojem i występujący u osób dorosłych.
Zróżnicowanie poszczególnych typów cukrzycy nie wiąże się tylko z wiekiem, różnicuje się je również pod względem częstości występowania markerów immunologicznych – przeciwciał. U najmłodszych dzieci, poniżej 10. roku życia, najczęściej obecne są przeciwciała IAA (insulin autoantibodies – przeciwciała przeciwinsulinowe) oraz ZnT8 (autoprzeciwciała przeciw białku 8 rodziny transporterów cynku). Klinicznie w tej grupie dzieci najczęściej obserwuje się bardzo dynamiczny początek choroby, z krótkim wywiadem w zakresie jej objawów, sama cukrzyca zazwyczaj rozpoznawana jest na podstawie kwasicy ketonowej. Dzieci te już w 1. roku od rozpoznania choroby mają pełne zapotrzebowanie na insulinę egzogenną. Co więcej, obecność przeciwciał przeciwwyspowych ICA (islet cell antybodies) wiąże się z szybką progresją procesów autoimmunologicznych w komórce beta, odwrotnie niż przy współwystępowaniu przeciwciał anty-GAD (glutamic acid decarboxylase – przeciwciała przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego) i IAA2 (insulinoma associated autoantigen 2).
Zupełnie inaczej przedstawia się dynamika progresji choroby u osób dorosłych. W niektórych przypadkach charakteryzuje się ona powolnym rozwojem i nazywana jest cukrzycą typu LADA. Ten typ cukrzycy nie jest uwzględniony w klasyfikacji WHO, ale jednak często wyróżniany, z uwagi na proces leczenia, przez klinicystów. Charakteryzuje się obecnością procesu autoimmunizacyjnego i przeciwciał typowych dla cukrzycy. Najczęściej występują przeciwciała anty-GAD, według niektórych autorów nawet do 100%. Charakterystyczny dla tego typu cukrzycy jest powolny proces upośledzenia sekrecji insuliny, dzięki czemu insulinoterapię można wprowadzać stopniowo. Przy współwystępowaniu zespołu metabolicznego stosuje się dodatkowo leki hipoglikemizujące. Brak jednoznacznego obrazu klinicznego w tym typie cukrzycy sprzyja pomyłkom diagnostycznym i niejednokrotnie osoby te leczone są tylko lekami hipoglikemizującymi, a insulina wprowadzana jest ze znacznym opóźnieniem. Z tego względu w Wielkiej Brytanii opracowano odrębny przewodnik dla lekarzy opieki podstawowej w zakresie praktycznej klasyfikacji cukrzycy u osób leczonych insuliną. Opiera się ona na ocenie sekrecji insuliny, czyli C-peptydu. Kryteria te zostały porównane ze standardem opracowanym przez American Diabetes Association i WHO. W kolejnych latach od diagnozy i wprowadzenia insulinoterapii oceniano sekrecję C-peptydu i weryfikowano postawioną diagnozę. Przeprowadzając wieloośrodkowe badanie pośród grupy leczonej i diagnozowanej jako cukrzyca typu 2 i osób z rozpoznaną cukrzycą typu 1, autorzy stwierdzili, że 10–30% diagnoz było błędnie postawionych, zarówno wśród osób z cukrzycą typu 2, jak i typu 1. Dzięki badaniom tym udało się opracować punkt odcięcia dla sekrecji insuliny, oznaczając C-peptyd w moczu (panel do oznaczania w moczu wskaźnika C-peptydu do kreatyniny). Punktem odcięcia dla powyższego wskaźnika jest stężenie 0,2 nmol/nmol. Jego wrażliwość i specyfika wynoszą odpowiednio 100% i ponad 95% dla potwierdzenia deficytu sekrecji insuliny. Autorzy znaleźli również pewny punkt odcięcia dla wieku, w którym została rozpoznana cukrzyca. Mianowicie cukrzyca typu 1 dominuje u osób poniżej 39. roku życia. Zdecydowanie mniejszą wartość ma BMI (body mass index – wskaźnik masy ciała) z punktem odcięcia 23 kg/m2 dla osób z rozpoznaną cukrzycą typu 1. Najwięcej błędów diagnostycznych było w grupie osób po 35. roku życia leczonych od rozpoznania choroby insuliną (50%) i zdiagnozowanych jako typ 1 cukrzycy. Dla porównania, w tej grupie wiekowej było tylko 12% błędnie rozpoznanej cukrzycy typu 2, od rozpoznania leczonej insuliną.
3.2. OCENY ENDOGENNEJ INSULINY I FUNKCJI WYDZIELNICZEJ KOMÓREK BETA
U osób z cukrzycą typu 1 w chwili rozpoznania pozostaje ok. 10% masy komórek beta, co więcej ich funkcjonalność – zdolność do sekrecji insuliny w odpowiedzi na posiłek – zachowana jest nawet w 33%. Poszukuje się sposobów na ocenę aktualnego stanu zachowanej sekrecji insuliny u osób z już rozpoznaną cukrzycą i najczęściej leczonych insuliną. Informacja o zachowanej sekrecji, a raczej poziomie funkcjonalności komórek beta, jest kluczowa przy wprowadzaniu interwencji mających na celu spowolnienie procesu immunologicznego w obrębie komórek beta wysp Langerhansa. Ważna jest powtarzalna i weryfikowalna metoda służąca do oceny sekrecji insuliny, jako że ocena ta jest jednym z kluczowych punktów końcowych w badaniach nad interwencją wtórną w cukrzycy typu 1.
Insulina wydzielana jest przez trzustkę, w której 50% i więcej aktywnego hormonu w pierwszej fazie dostaje się bezpośrednio do krążenia wrotnego, gdzie ulega częściowemu metabolizmowi. Dlatego pomiar stężenia insuliny w krążeniu obwodowym jest niemiarodajny. Do oceny sekrecji insuliny posługujemy się oceną stężenia C-peptydu, który jest prekursorem insuliny. Wiemy, że jest to stabilny peptyd niezależny od różnic wewnątrzosobniczych i między poszczególnymi osobami. Finalnie uznano, że jest to stabilny biochemicznie marker o powtarzalnych wynikach, odzwierciedlający sekrecję insuliny.
Metody oceny sekrecji insuliny sprowadzają się do oceny stężenia C-peptydu. Dysponujemy metodami losowymi: punktowymi, kiedy określany jest dobowy profil sekrecji insuliny, oraz testami dynamicznymi, kiedy stosuje się test stymulacji posiłkiem mieszanym (mixed-meal tolerance test, MMTT).
Poniżej przedstawione są metody oceny sekrecji insuliny i funkcji komórek beta trzustki:
• losowa ocena stężenia C-peptydu – dowolna pora pobrania krwi obwodowej;
• C-peptyd na czczo – krew pobrana przed posiłkiem, ale co najmniej po 8 godzinach od ostatniego posiłku; stężenie C-peptydu poniżej 0,02 nmol/l (pmol/ml) świadczy o całkowitej utracie endogennej insuliny; stężenie C-peptydu na czczo odzwierciedla podstawowe wydzielanie insuliny – często u osób z cukrzycą typu 1 w okresie remisji w cukrzycy typu LADA jest ono utrzymane w granicach normy lub nieco poniżej; typowe dla cukrzycy typu 2 jest stężenie podwyższone powyżej 2,0 nmol/l;
• stymulowany C-peptyd – obowiązująca standardowa metoda w ocenie sekrecji insuliny; oznaczenia wykonuje się przed podaniem posiłku i w 90. minucie po posiłku;
• badanie moczu na C-peptyd – najczęściej stosuje się wskaźnik C-peptyd do kreatyniny; dostępne są testy (urine spot test) do szybkiego badania moczu w kierunku sekrecji insuliny; jest to wystandaryzowana metoda o wysokim wskaźniku korelacji ze stężeniem C-peptydu w teście MMTT; punktem odcięcia dla negatywnego testu jest wskaźnik 0,2 pmol/ml; wrażliwość tego wskaźnika w wykrywaniu deficytu endogennej insuliny wynosi 100%, a specyficzność – ponad 95%.
Analizy zmian w sekrecji C-peptydu prowadziła grupa TRialNet (międzynarodowe konsorcjum zajmujące się badaniami nad prewencją i interwencją w cukrzycy typu 1). W badaniach tych punktem końcowym, służącym do oceny efektywności danej interwencji, jest sekrecja C-peptydu. Wcześniej oceniano efekty danej interwencji poprzez wystąpienie lub utrzymanie się remisji definiowanej przez dobowe zapotrzebowanie