Choroba Parkinsona. Od mechanizmów do leczenia. Отсутствует
jest mianem synukleinopatii [Spillantini i in., 1997]. Poza alfa-synukleiną ciała Lewy’ego składają się m.in. z ubikwityny, neurofilamentów i około 80 innych białek otaczających rdzeń lipidowy.
Wydaje się, że istotną rolę w formowaniu złogów, w patogenezie choroby Parkinsona, odgrywa fosforylowana forma t alfa-synukleiny, która stanowi 90% całkowitej alfa-synukleiny w ciałach Lewy’ego. W zdrowym mózgu stanowi ona zaledwie 4% całkowitej alfa-synukleiny [Foulds i in., 2012].
Obecnie dyskutowany jest patologiczny charakter ciał Lewy’ego. Złogi o charakterze ciał Lewy’ego obserwowane są również u 12–30% osób w podeszłym wieku, niemanifestujących cech klinicznych choroby Parkinsona i cech neurodegeneracji w badaniu histopatologicznym [Jellinger, 2004; Saito i in., 2004]. Badania nie potwierdzają korelacji obecności patologii ciał Lewy’ego z lokalną utratą komórek nerwowych lub nasileniem objawów choroby. Obecnie za kluczowe w rozwoju neurodegeneracji w PD uważane są złogi alfa-synukleiny w zakończeniach presynaptycznych neuronów, skąd propagują drogą transportu aksonalnego [Schulz-Schaeffer i Walter, 2010]. Niektórzy autorzy podkreślają wpływ oligomerów, czyli rozpuszczalnych form alfa-synukleiny, niewidocznych w badaniu histopatologicznym, na hamowanie działania proteasomów i lizosomów, a przez to zaburzanie proteostazy komórek nerwowych [Kalia i in., 2013]. Dopiero w dalszej kolejności oligomery te miałyby tworzyć filamenty, a następnie złogi w komórkach nerwowych, które obserwowane są w badaniach histopatologicznych.
Warunkiem potwierdzenia histopatologicznego rozpoznania choroby Parkinsona jest utrata neuronów w części zbitej istoty czarnej. Neurodegeneracja ma jednak charakter globalny i obejmuje również m.in. jądro sinawe czy jądro grzbietowe nerwu błędnego. Drugim warunkiem histopatologicznego rozpoznania tej choroby jest potwierdzenie obecności ciał Lewy’ego.
Ryc. 2.1. Progresja synukleinopatii w układzie nerwowym osób chorujących na chorobę Parkinsona [na podstawie: Doty R.L. Olfactory dysfunction in Parkinson disease. Nat Rev Neurol. 2012; 8(6): 329–339].
Braak i in. opisali kolejność, w jakiej hipotetycznie ma dochodzić do propagacji patologicznego procesu w obrębie najbardziej wrażliwych neuronów (ryc. 2.1) [Braak i in., 2003]. Braak postuluje też hipotezę „podwójnego uderzenia”, według której czynnik spustowy powodujący rozwój choroby dociera do neuronów przez neurony obwodowe – w obrębie opuszki węchowej lub zakończeń nerwów autonomicznych w przewodzie pokarmowym w zwojach Meissnera, skąd drogą wstępującą dochodzi do struktur mózgu [Hawkes i in., 2007]. Badania histopatologiczne potwierdziły wielonarządową dystrybucję ciał Lewy’ego m.in. w przewodzie pokarmowym, śliniankach, nadnerczach czy zwojach sercowych [Beach i in., 2010]. Z tego powodu w ostatnich latach dużym zainteresowaniem cieszyła się teoria „prionowa” przenoszenia na kolejne komórki nerwowe patologicznych form fibrylarnych alfa-synukleiny [Masuda-Suzukake i in., 2013]. Jednak brak w tej chwili dostatecznych dowodów na jej obronienie. Szczególnie bardzo selektywny sposób propagacji synukleinopatii, z zaoszczędzeniem określonych typów neuronów (np. GABA-ergicznych)nawet w obrębie jednego jądra w układzie nerwowym, przemawiaprzeciwko niej [Surmeier i in., 2017].
Beach T.G., Adler C.H., Sue L.I. i in. Multi-organ distribution of phosphorylated α-synuclein histopathology in subjects with Lewy body disorders. Acta Neuropathol. 2010; 119(6): 689–702.
Braak H., Del Tredici K., Rüb U. i in. Staging of brain pathology related to sporadicParkinson’s disease. Neurobiol Aging. 2003; 24(2): 197–211.
Foulds P., Mann D.M.A., Allsop D. Phosphorylated α-synuclein as a potential biomarker for Parkinson’s disease and related disorders. Expert Review of Molecular Diagnostics. 2012; 12(2): 115–117.
Hawkes C.H., Del Tredici K., Braak H. Parkinson’s disease: a dual-hit hypothesis. Neuropathol Appl Neurobiol. 2007; 33(6): 599–614.
Jellinger K.A. Lewy body-related α-synucleinopathy in the aged human brain. J Neural Transm. 2004; 111(10–11): 1219–1235.
Kalia L.V., Kalia S.K., McLean P.J. i in. α-Synuclein oligomers and clinical implicationsfor Parkinson disease. Ann Neurol. 2013; 73(2): 155–169.
Masuda-Suzukake M., Nonaka T., Hosokawa M. i in. Prion-like spreading of pathological α-synuclein in brain. Brain. 2013; 136(4): 1128–1138.
Saito Y., Ruberu N.N., Sawabe M. i in. Lewy body-related α-synucleinopathy in aging.J Neuropath Exp Neur. 2004; 63(7): 742–749.
Schulz-Schaeffer W.J. The synaptic pathology of α-synuclein aggregation in dementia with Lewy bodies, Parkinson’s disease and Parkinson’s disease dementia. Acta Neuropathol. 2010; 120(2): 131–143.
Spillantini M.G., Schmidt M.L., Lee V.M.-Y. i in. α-Synuclein in Lewy bodies. Nature. 1997; 388(6645): 839.
Surmeier D.J., Obeso J.A., Halliday G.M. Parkinson’s disease is not simply a priondisorder. J Neurosci. 2017; 37(41): 9799–9807.
3
Genetyka parkinsonizmu
Łukasz Milanowski
Genetyka choroby Parkinsona doczekała się w ostatnim czasie wielu opracowań. Obecność mutacji powodujących tę chorobę jest szczególnie częsta u osób z dodatnim wywiadem rodzinnym oraz u pacjentów z wczesnym początkiem objawów. Do tej pory opisano około 27 loci powiązanych z PD, wiele z nich w pojedynczych populacjach [Kasten i in., 2018; Lunati i in., 2018; Trinh i in., 2018]. Niektóre geny są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny, niektóre w sposób autosomalny dominujący, natomiast gen RAB39B – w sposób dominujący sprzężony z płcią. Aktualnie opisano 27 genów, które są związane z patogenezą PD.Pełną charakterystykę wszystkich genów zawiera tabela 3.1.
Tabela 3.1. Podsumowanie zmienności genetycznych powiązanych z występowaniem choroby Parkinsona
AD – autosomalne dominujące; AR – autosomalne recesywne; XD – sprzężone z chromosomem X dominujące
Geny dziedziczone recesywnie
Spośród genów o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym możemy wyróżnić geny będące przyczyną zespołów, w których parkinsonizm jest tylko jednym z elementów, oraz mutacje, w których praktycznie jedynym objawem jest choroba Parkinsona z pewnymi charakterystycznymi cechami. Są to m.in. zachorowania poniżej 40. roku życia z typowym przebiegiem klinicznym oraz z zachowaną dobrą odpowiedzią na lewodopę. Z dodatkowych objawów do najczęściej występujących należy dystonia. Wśród najważniejszych genów są te związane z metabolizmem mitochondrialnym oraz powiązane z usuwaniem uszkodzonych mitochondriów.
Dziedziczenie autosomalne recesywne
PARK2
Gen PARK2 (Parkin; OMIM 602544) koduje białko parkinę, będącą ligazą ubikwitynową E3. Bierze ona udział w ubikwitynacji, która jest procesem odpowiedzialnym za degradację uszkodzonych białek. Parkina dodatkowo bierze udział w kontroli prawidłowego działania mitochondriów. Mutacje w PARK2 prowadzą do nieprawidłowej ich funkcji, braku degradacji uszkodzonych, co prowadzi do stresu oksydacyjnego powodującego neurotoksyczność [Grunewald i in., 2010; Tanaka i in., 2001]. Występują jako mutacje punktowe, typu zmiany sensu lub nonsensowne, delecje, multiplikacje, zmiany ramki odczytu oraz rearanżacje, w sumie około 139 patogennych