Choroba Parkinsona. Od mechanizmów do leczenia. Отсутствует
takie jak dysautonomia, hiposmia, zaburzenia poznawcze [Mencacci i in., 2014].
ATXN2
Białko kodowane przez gen ATXN2 jest odpowiedzialne za odpowiednią translację białek. Główną chorobą wywołaną przez mutację dynamiczną powodującą powtórzenie trinukleotydów CAG powyżej 33 jest jedna z ataksji rdzeniowo-móżdżkowych (SCA2). W przypadku gdy triplety polinukleotydowe CAG są przerywane innymi tripletami kodującymi glutaminę, fenotyp odpowiada chorobie Parkinsona o dziedziczeniu autosomalnym dominującym. Wiek wystąpienia jest zazwyczaj nieco niższy niż w sporadycznej postaci tej choroby, natomiast pozostały fenotyp nie różni się znacząco od typowej PD. W obrazowaniu nie obserwuje się atrofii móżdżku, natomiast histopatologicznie występują zanik neuronów dopaminergicznych istoty czarnej oraz ciała Lewy’ego [Furtado i in., 2002; Lu i in., 2004].
Pozostałe geny o dziedziczeniu autosomalnym dominującym
Pozostałe geny o dziedziczeniu autosomalnym dominującym były albo opisywane w pojedynczych rodzinach, albo fenotyp choroby Parkinsona nie był obecny u wszystkich nosicieli mutacji lub był obecny w danej rodzinie mimo braku nosicielstwa danego genu. Do takich mutacji należy p.Asn855Ser w DNAJC13, które jest odpowiedzialne za transport endosomalny. Dotychczas mutacja opisana była wyłącznie w kilku rodzinach, jednak nie wszyscy członkowie rodziny z fenotypem PD byli jej nosicielami. Przebieg kliniczny jest typowy, w późniejszym przebiegu notowano występowanie zaburzeń poznawczych. W dostępnych badaniach histopatologicznych obserwowano charakterystyczny obraz obecności ciał Lewy’ego oraz zaniku neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej [Vilariño-Güell i in., 2014]. Kolejną mutacją jest białko TMEM230 odpowiedzialne za transport pęcherzyków synaptycznych. Dotychczas opisano dużą rodzinę w Ameryce Północnej z typową postacią choroby Parkinsona, z obecnością mutacji c.550_552delTAGinsCCCGGG. Z drugiej strony występują również przypadki obecności zmienności w tym genie bez klinicznej PD. Warto dodać, że w raportowanej rodzinie odnotowano również zmienność w genie DNAJC13 [Deng i in., 2016].Innym kontrowersyjnym genem jest GIGYF, który opisywano w niektórych populacjach jako powiązany z typowym przebiegiem choroby Parkinsona. Jednak obraz kliniczny jest dość niejednolity, stwierdzano również przypadki bezobjawowych nosicieli [Ruiz-Martinez i in., 2015]. Mutacje w HTRA2, który koduje białko odpowiedzialne za funkcję mitochondriów, również są kontrowersyjną przyczyną PD. Recesywne homozygoty były powiązane z występowaniem acydurii 3-metyloglutakonowej w chorobie neurodegeneracyjnej noworodków [Ross i in., 2008]. Gen UCHL1 kodujący białko odpowiedzialne za degradacje monomerów ubikwityny był odnotowany w pojedynczej niemieckiej rodzinie. Dodatkowo obserwowano homozygoty o fenotypie spastycznej paraplegii [Miyake i in., 2012]. W pojedynczej indyjskiej rodzinie z typową chorobą Parkinsona stwierdzono mutację p.Pro57Thr w RIC3 biorącym udział w funkcjonowaniu kanałów wapniowych w neuronach [Sudhaman i in., 2016a]. Początkowo rozważana jako patogenna mutacja w EIF4G1 nie znajduje potwierdzenia w obecnych badaniach [Chartier-Harlin i in., 2011]. Mutację w CHCD2, który również koduje białko zaangażowane w prawidłową funkcję mitochondriów, jako patogenną opisano dotychczas wyłącznie w Japonii. Duże badanie populacyjne u osób rasy kaukaskiej nie potwierdziło tej patogenności [Jansen i in., 2015].
Czynniki ryzyka
Czynniki ryzyka zachorowania na chorobę Parkinsona definiowane są jako zmienności genetyczne, które mają znacznie mniejszą penetrację niż klasyczne geny. Opisano dotychczas około 40 takich loci. Najbardziej znanym jest mutacja w genie kodującym glukocerebrozydazętypu a. W przypadku obecności mutacji w obydwu allelach w genie GBA u pacjentów rozwija się choroba Gauchera. Heterozygoty powiązane są natomiast z występowaniem PD, której cechą charakterystyczną jest częstsze występowanie otępienia [Lunati i in., 2018]. W populacji polskiej wykryto tę mutację u około 3,9% osób z PD, podczas gdynp. w populacji Żydów aszkenazyjskich występuje u ponad 30% osób [Jamrozik i in., 2015].
Znaczenie dla praktyki klinicznej
Obecnie badania genetyczne stają się coraz powszechniejsze i dostępniejsze w codziennej praktyce klinicznej, chociaż ich znaczenie jest zdecydowanie bardziej naukowe. Stwarzają szanse na lepsze poznanie patogenezy choroby Parkinsona, pozwalają poszukiwać nowych celów farmakoterapii, być może pozwolą na leczenie przyczynowe choroby. Dotychczas były przeprowadzane – lub ciągle są w toku – badania kliniczne, które za cele terapeutyczne obrały PINK1, PARK2 oraz LRRK2.
Ando M., Fiesel F.C., Hudec R. i in. The PINK1 p.I368N mutation affects protein stability and ubiquitin kinase activity. Mol Neurodegener. 2017; 12(1): 32.
Anheim M., Houlden H. VPS13C – another hint at mitochondrial dysfunction in familial Parkinson’s disease: hot topics. Mov Disord. 2016; 31: 1340.
Anheim M., Lagier-Tourenne C., Stevanin G. i in. SPG11 spastic paraplegia: a new cause of juvenile parkinsonism. J Neurol. 2009; 256: 104–108.
Chartier-Harlin M.-C., Dachsel J.C., Vilariño-Güell C. i in. Translation initiator EIF4G1 mutations in familial Parkinson disease. Am J Hum Genet. 2011; 89: 398–406.
Deng H.-X., Shi Y., Yang Y. i in. Identification of TMEM230 mutations in familial Parkinson’s disease. Nat Genet. 2016; 48: 733–739.
Edvardson S., Cinnamon Y., Ta-Shma A. i in. A deleterious mutation in DNAJC6 encoding the neuronal-specific clathrin-uncoating cochaperone auxilin, is associated with juvenile Parkinsonism. PLoS ONE. 2012; 7: e36458.
Fasano D., Parisi S., Pierantoni G.M. i in. Alteration of endosomal trafficking is associated with early-onset parkinsonism caused by SYNJ1 mutations. Cell Death Dis. 2018; 9(3): 385.
Furtado S., Farrer M., Tsuboi Y. i in. SCA-2 presenting as parkinsonism in an Albertafamily: clinical, genetic, and PET findings. Neurology. 2002; 59(10): 1625–1627.
Grunewald A., Voges L., Rakovic A. i in. Mutant Parkin impairs mitochondrial function and morphology in human fibroblasts. PLoS ONE. 2010; 5: e12962.
Heckman M.G., Soto-Ortolaza A.I., Aasly J.O. i in. Population-specific frequenciesfor LRRK2 susceptibility variants in the genetic epidemiology of Parkinson’s disease(GEO-PD) consortium: frequency of LRRK2 Variants in PD. Mov Disord. 2013; 28: 1740–1744.
Hoffman-Zacharska D., Koziorowski D., Ross O.A. i in. Novel A18T and pA29S substitutions in α-synuclein may be associated with sporadic Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2013; 19(11): 1057–1060.
Jamrozik Z., Ługowska A., Koziorowski D. i in. Beta-glucocerebrosidase gene mutationP.Asn409Ser and P.Leu438Pro in Polish patients with Parkinson’s disease. J NeurolNeurosci. 2015; 6(4): 54.
Jansen I.E., Bras J.M., Lesage S. i in. CHCHD2 and Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2015; 14: 678–679.
Kasten M., Hartmann C., Hampf J. i in. Genotype-Phenotype Relations for the Parkinson’s Disease Genes Parkin, PINK1, DJ1: MDSGene Systematic Review. Mov Disord. 2018; 33(5): 730–741.
Khodadadi H., Azcona L.J., Aghamollaii V. i in. PTRHD1 (C2orf79) mutations lead to autosomal-recessive intellectual disability and parkinsonism: PTRHD1 mutation in ID and Parkinsonism. Mov Disord. 2017; 32: 287–291.
Koziorowski D., Hoffman-Zacharska D., Sławek J. i in. Incidence of mutations in the PARK2, PINK1, PARK7 genes in Polish early-onset Parkinson disease patients. Neurol Neurochir Pol. 2013; 47(4): 319–324.
Koziorowski D., Hoffman-Zacharska D., Sławek J. i in. Low frequency of the PARK2 gene mutations in Polish patients with the early-onset form of Parkinson disease. Parkinsonism Relat Disord. 2010; 16(2): 136–138.
Kumar S., Jangir D.K., Kumar R. i in. Role of Sporadic Parkinson Disease AssociatedMutations A18T and A29S in Enhanced α-Synuclein Fibrillation