Choroba Parkinsona. Od mechanizmów do leczenia. Отсутствует
są z większością postaci choroby Parkinsona o wczesnym początku (EO-PD – early-onset Parkinson’s disease), u osób z diagnozą przed 21. rokiem życia stanowią nawet 77% przypadków. Z dotychczas relacjonowanych przypadków największy odsetek dotyczył populacji azjatyckiej (39%) [Kasten i in., 2018].
W populacji polskiej z parkinsonizmem o wczesnym początku występuje bardzo rzadko [3,8% oraz 4,7% (w tym 2 przypadki heterozygot) według kolejnych opracowań]. Fenotyp kliniczny jest typowy dla wczesnej postaci choroby Parkinsona [Koziorowski i in., 2010; Koziorowski i in., 2013].
PINK1
PINK1 – indukowana przez PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten) domniemana kinaza 1 – jest drugą co do częstości przyczyną EO-PD. Białko PINK1 wraz z PARK2 silnie współdziała w mitochondrialnej kontroli jakości poprzez identyfikację, znakowanie i usuwanie uszkodzonych organelli. Dotychczas opisano około 60 różnych mutacji powiązanych z EO-PD, najczęściej w populacji kaukaskiej [Kasten i in., 2018]. W niektórych zmiennościach również heterozygotyczność wiązała się z podwyższonym ryzykiem zachorowania. Pierwsze polskie badanie opisało tylko czterech pacjentów, z mutacją PINK1 (tylko jedna homozygota) w populacji EO-PD (4/150, 2,67%) [Koziorowski i in., 2013]. Dotychczas dokonano analiz funkcjonalnych trzech zmienności obecnych w populacji polskiej PD. Charakterystyka molekularna mutacji PINK1 p.Q456X wykazała zmniejszenie ilości mRNA i utratę funkcji białka u nosicieli [Siuda i in., 2014]. Inne badanie molekularne wykazało, że PINK1 p.I368N nie może być stabilizowany na zewnętrznej błonie mitochondrialnej w stresie oksydacyjnym, a ze względu na zmiany konformacyjne w miejscu aktywnym nie wywiera aktywności kinazowej wobec ubikwityny [Ando i in., 2017]. Udowodniono również, że heterozygoty PINK1 p.G411S wykazują zmniejszenie poziomu ekspresji białka [Puschmann i in., 2017].
DJ-1
Deglikaza związana z chorobą Parkinsona (DJ-1) jest białkiem odpowiedzialnym za ochronę neuronów przed stresem oksydacyjnym. Gen DJ-1 zlokalizowany jest na chromosomie 1p36.23, przebieg kliniczny jest typowy dla EO-PD. Dotychczas opisano tylko około 30 przypadków, po raz pierwszy w populacji włoskiej oraz holenderskiej [Kasten i in., 2018]. W populacji polskiej dotychczas nie odnotowano mutacji w tym genie.
Pozostałe geny o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym, złożone zespoły parkinsonowskie
W pozostałych genach o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym bardzo charakterystyczne jest duże zróżnicowanie fenotypu. FBXO7 jest odpowiedzialny za najbardziej klasyczny zespół parkinsonowski o wczesnym początku z towarzyszącymi objawami piramidowymi [Wei i in., 2018]. Podobny zespół, ale bez objawów piramidowych, opisany dotychczas wyłącznie w jednej rodzinie, związany jest z mutacją w genie PODXL [Sudhaman i in., 2016b]. ATP13A2 jest odpowiedzialny za transport kationów metali. Mutacje w tym genie są odpowiedzialneza zespół Kufor-Rakeba. Do typowych cech klinicznych należy parkinsonizm o bardzo wczesnym początku, z towarzyszącym upośledzeniem umysłowym, zaburzeniami gałkoruchowymi, dystonią oraz miokloniami w obrębie twarzy i palców. Jedną z cech charakterystycznych jest odkładanie się żelaza w jądrach podstawy [Schneider i in., 2010]. PLA2G6 to kolejny gen, z którym również obserwowane jest występowanie tego objawu. Poza tym do cech klinicznych należą zaburzenia rozwoju ruchowego, postępujące upośledzenie umysłowe, zaburzenia gałkoruchowe, dystonia, zespół piramidowy oraz parkinsonizm [Kurian i in., 2008]. Uszkodzenie DNAJC6 powoduje parkinsonizm, napady padaczkowe oraz halucynacje [Edvardson i in., 2012]. Mutacje w SYNJ1 powodują podobne objawy kliniczne, jednak wiek zachorowania jest nieco późniejszy, odpowiedź na leczenie lewodopą słaba, w niektórych przypadkach mogą występować zaburzenia gałkoruchowe [Fasano i in., 2018]. SPG11 oprócz młodzieńczego parkinsonizmu powoduje również spastyczną paraplegię typ 11, młodzieńczą postać stwardnienia zanikowego bocznego oraz aksonalną polineuropatię Charcot Marie Tooth [Anheim i in., 2009]. Również mutacja w VPS13C oprócz parkinsonizmu może powodować tetraplegię [Anheim i in., 2016]. PHTRD1 zostało opisane w dwóch irańskich rodzinach jako parkinsonizm z początkiem zachorowania około 20. roku życia, z towarzyszącymi dystonią, hipersomnią oraz zaburzeniami psychicznymi, jak niepokój i hiperseksualność [Khodadadi i in., 2017].
Geny dziedziczone dominująco
Dziedziczenie dominujące sprzężone z chromosomem X
RAB39B jest jedynym genem dziedziczonym w sposób autosomalny dominujący sprzężony z płcią, w którym mutacje są odpowiedzialne za zespół Waismana. Rab GTPaza jest odpowiedzialna za transport pęcherzykowy w neuronach. Opisano dotychczas kilka przypadków z mutacją zmiany ramki odczytu. Fenotyp kliniczny pacjentów z zespołem Waismana jest bardzo szeroki i zawiera oprócz typowego zespołu parkinsonowskiego również zaburzenia poznawcze, autyzm, napady padaczkowe, makrocefalię. Zazwyczaj pierwszym obserwowanym objawem są zaburzenia poznawcze, choroba ma łagodniejszy przebieg u kobiet [Lunati i in., 2018; Wilson i in., 2014].
Dziedziczenie autosomalne dominujące
LRRK2
Kinaza LRRK2 zwana również dardaryną (dardara – bask. drżenie) bierze udział w wielu procesach, m.in. degradacji lizosomalnej oraz w regulacji autofagii [Trinh i in., 2018]. Częstość występowania mutacji w genie LRRK2 waha się od 1% populacji do nawet 1/3 populacji osób z chorobą Parkinsona w północnej Afryce, jednak w populacji polskiej jest bardzo rzadka [Heckman i in., 2013]. Przebieg kliniczny jest typowy, z późnym wiekiem zachorowania, zazwyczaj o mniejszym natężeniu objawów. Charakterystyczną cechą jest niepełna penetracja genu, która wzrasta wraz z wiekiem. Opisano dotychczas ponad 100 różnego typu mutacji, jednak tylko w 9 mutacjach zmiany sensu udało się potwierdzić ich patogenny charakter. Wśród nich znajduje się najczęściej dotychczas opisywana p.Gly2019Ser [Trinh i in., 2018]. Nie wykazano różnic fenotypowych między heterozygotami a homozygotami.
SNCA
Gen koduje alfa-synukleinę, której główną rolą jest transport pęcherzykowy w komórkach. Mutacje w genie SNCA powodują tworzenie białka o nieprawidłowej konformacji, która ulega akumulacji, tworząc patognomoniczne dla choroby Parkinsona w obrazie histopatologicznym ciała Lewy’ego [Trinh i in., 2018]. Dotychczas opisano multiplikacje oraz mutacje zmiany sensu. Fenotyp kliniczny ściśle zależy od rodzaju mutacji. Zazwyczaj typowemu obrazowi PD o wieku zachorowania powyżej40. roku życia towarzyszy otępienie (p.Ala53Thr, p.Ala30Pro, p.Glu46Lys, duplikacje oraz triplikacje). Częściej niż w przypadkach sporadycznych występują również objawy piramidowe, autonomiczne (p.Gly51Asp, p.Ala53Glu). Niektóre zmienności mogą powodować wczesny początek PD oraz gorszą odpowiedź na lewodopę (p.Gly51Asp, p.Ala53Glu, p.Ala53Thr, p.Glu46Lys, duplikacje oraz triplikacje) [Lunati i in., 2018]. W polskiej populacji opisano dwa przypadki pacjentów z mutacjami typu zmiany sensu (p.Ala18Thr, p.Ala29Ser) [Hoffman-Zacharska i in., 2013]. W badaniach molekularnych udowodniono zwiększoną agregację alfa-synukleiny u nosicieli tych mutacji w porównaniu z osobami zdrowymi [Kumar i in., 2018].
VPS35
VPS35 jest odpowiedzialny za endocytozę synaptyczną oraz za regenerację pęcherzyków synaptycznych. Jedyną mutacją o potwierdzonej patogenności, opisaną w wielu populacjach, jest substytucja p.Asp620Asn. Do charakterystycznych cech klinicznych należy typowy wiek zachorowania, z dominującym drżeniem, bez objawów atypowych. Postęp choroby zazwyczaj jest powolny, rzadziej również w porównaniu z przypadkami sporadycznymi występują otępienie lub zaburzenia neuropsychiatryczne [Vilariño-Güell i in., 2011].
GCH1
Gen ten koduje cyklohydrolazę 1 GTP, która jest białkiem biorącym udział w syntezie tetrahydrobiopteryny.Tetrahydrobiopteryna jest kofaktorem wielu enzymów, m.in. hydroksylazy tyrozynowej