Choroby nerek. Kompendium. Отсутствует
wyżej, białka.
Dla patogenów wewnątrzkomórkowych uruchamiana jest inna droga aktywacji. Zdenaturowane białka są degradowane w proteasomie przez enzymy proteolityczne do krótkich peptydów. Te łączą się z łańcuchem α cząsteczki MHC klasy I z przyłączoną cząsteczką β2-mikroglobuliny. Tak prezentowane są przede wszystkim cząstki wirusa, ale także wielu innych patogenów wewnątrzkomórkowych. Różnorodność cząsteczek MHC klasy I powoduje, że różni ludzie aktywują układ immunologiczny w odpowiedzi na inne fragmenty białka wirusa (tegumentu lub kapsydu). Rowek czytający MHC klasy I ma 9 miejsc wiążących epitop, czyli preferuje peptydy o długości 9 aminokwasów.
Komórka prezentująca antygen posiadająca na powierzchni receptor MHC wraz z peptydem (epitopem) może przekazać sygnał limfocytowi T pomocniczemu (lymphocyte T helper, LTh), który odczytuje go przez swój receptor TcR (T cell receptor). Warunkiem przekazania i odczytania sygnału jest obecność na APC receptora międzykomórkowej molekuły adhezyjnej 1 (intercellular adhesion molecule 1, ICAM 1), a na LTh – cząsteczek CD11/CD18. Spełnienie tego warunku jest niezbędne dla zachowania swoistości reakcji i zapobiega zaprezentowaniu antygenu przez APC komórce przypadkowej, innej niż LTh (np. komórce mięśniowej czy nabłonkowej). Cząstki CD80/CD86 obecne na APC przekazują sygnał do receptora CD28 na limfocycie T. Indukuje to jego proliferację. Efekt ten jest dodatkowo wzmacniany przez interleukinę 2 (interleukin-2, IL-2) wydzielaną przez APC. Interleukina ta reaguje z receptorem CD25 na powierzchni LTh. W ten sposób dochodzi do zwielokrotnienia populacji limfocytów T. W praktyce klinicznej można zablokować wszystkie 3 etapy opisanej drogi: OKT3 (muromonab-CD3) blokuje przekazanie sygnału MHC-TcR, CTLA4-Ig blokuje cząstki CD80/CD28, a anty-CD25 blokuje odpowiedź limfocytu T na IL-2. Opisana aktywacja LTh prowadzi do wewnątrzkomórkowego uruchomienia 3 szlaków, w wyniku którego następuje generacja czynników transkrypcyjnych NF-κB, NF-ATc i AP-1. Po połączeniu czynników transkrypcyjnych z wybranymi promotorami genów dochodzi do transkrypcji odpowiednich genów, które odpowiadają za syntezę cytokin, interferonów, czynników wzrostu oraz innych czynników biorących udział w dalszej aktywacji układu odpornościowego. W szlaku NF-ATc bierze udział kalcyneuryna ze swoistym inhibitorem – cyklofiliną. W praktyce klinicznej można zablokować ten szlak za pomocą inhibitora kalcyneuryny.
Zwiększona przez proliferację populacja LTh aktywuje dalsze fazy odpowiedzi immunologicznej obejmujące wytwarzanie swoistych przeciwciał przez limfocyty B, a następnie generację komórek T cytotoksycznych (LTc) oraz aktywację komórek układu żernego, tj. monocytów, makrofagów i neutrofili. Odpowiedź immunologiczna polegająca na produkcji przeciwciał nazywana jest zwyczajowo humoralną, natomiast odpowiedź immunologiczna angażująca limfocyty Tc – odpowiedzią typu komórkowego. Limfocyty pomocnicze wpływające na produkcję przeciwciał zalicza się do grupy Th2, a generujące odpowiedź typu komórkowego – do grupy Th1. Należy zwrócić uwagę, że nie ma sytuacji, w której dochodziłoby do aktywowania tylko 1 typu odpowiedzi immunologicznej, tj. humoralnej albo komórkowej. Zawsze oba typy odpowiedzi immunologicznej występują jednoczasowo, jednak w różnych proporcjach. Ze względów praktycznych i historycznych najłatwiej jest określić miano (stężenie) swoistych przeciwciał, czyli wykonać badanie serologiczne. Na przykład w ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (dawniej: ziarniniak Wegenera) we krwi obecne są zwykle przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA), a w tkankach stwierdza się obfite nacieki LTc oraz komórek żernych. W diagnostyce klinicznej oznacza się miano przeciwciał, które jednak nie wykazuje ścisłej korelacji z nasileniem nacieków w tkankach. Dlatego często nie obserwuje się korelacji pomiędzy mianem przeciwciał a przebiegiem klinicznym choroby (dalsze uwagi na temat zapalenia naczyń zawarte są w dalszej części).
Jak wspomniano, to limfocyty B produkują swoiste przeciwciała. Należy pamiętać, że tylko ok. 10% przeciwciał nowo wytworzonych w odpowiedzi na antygen wykazuje pełną swoistość w stosunku do tego antygenu. Oznacza to, że pozostałe przeciwciała mają swoistość inną, która może zostać wykryta w badaniach serologicznych. Ważne jest określenie klasy przeciwciał. Pierwszy kontakt z antygenem indukuje produkcję przeciwciał w klasie IgM, obecność przeciwciał w klasie IgG oznacza odpowiedź immunologiczną wtórną. Należy zaznaczyć, że w klasie IgG występują 4 subklasy, co może mieć istotne znaczenie kliniczne, o czym będzie informacja w dalszej części niniejszego opracowania. Wiedza na temat budowy, generacji i metabolizmu immunoglobulin stała się oddzielnym, coraz lepiej poznanym zagadnieniem. Łańcuch lekki λ występuje w 6 podtypach, ma masę 23 kDa, a w krążeniu występują również jego metabolity. Pochodzące z fragmentu V o masie 11–18 kDa mogą gromadzić się w wybranych tkankach, wywołując określone następstwa kliniczne.
Badania serologiczne, jak wspomniano, wykorzystywane są w diagnostyce klinicznej. Na przykład w przypadku podejrzenia wtórnej glomerulopatii służą m.in. do potwierdzenia lub wykluczenia zapalenia naczyń. Jednym z badań jest oznaczanie ANCA. Zazwyczaj określa się cANCA albo przeciwciała przeciwko mieloperoksydazie (anty-MPO, pANCA). Należy pamiętać, że ANCA mogą być skierowane także przeciwko innym białkom znajdującym się w cytoplazmie granulocytów, takim jak elastaza, katepsyna G, laktoferyna czy lizozym. W takim przypadku standardowe badanie serologiczne będzie negatywne, tj. nie wykaże obecności ANCA. Pozytywny wynik uzyskuje się, wykonując badanie serologiczne na utrwalonych granulocytach. Obecność takich ANCA stwierdza się w przebiegu innych chorób autoagresyjnych.
W patogenezie wielu chorób zaczyna się zwracać uwagę na różnice fizyczne występujące pomiędzy immunoglobulinami. W nefrologii szczególnie istotny jest ich ładunek elektryczny. Większość prawidłowych białek jest naładowana elektrycznie ujemnie, co powoduje, że są one „odpychane” przez sialoproteiny produkowane przez podocyty. Jeśli jednak białka mają ładunek zmieniony na dodatni (białka kationowe), zachowują się inaczej – są „przyciągane” przez sialoproteiny podocytów.
W ostatnim czasie bardzo zwiększyła się wiedza na temat roli przeciwciał podklasy IgG4 w patogenezie wielu chorób. Wykryto podklasę IgG4 – related lung diseases, thyroid diseases, periaortitis, mesenteritis czy IgG4 kidney diseases. Jak wynika z zestawienia, uszkodzenie jednego narządu lub tkanki, w której doszło do aktywacji układu immunologicznego, może towarzyszyć uszkodzeniu i chorobom innych narządów.
IgG4 powstają po stymulacji limfocytów B przez interleukinę 10 (IL-10) i interleukinę 4 (IL-4). Przeważa pogląd, że IgG4 wykazują działanie przeciwzapalne. Ponadto słabo wiążą dopełniacz albo wcale go nie wiążą. Ich miano zwykle jest niewysokie, może być nawet 100 razy mniejsze niż miano IgG1. Mają specyficzną budowę (odmienne wiązanie struktury immunoglobuliny przez mostki siarczkowe) powodującą, że łańcuchy ciężkie są „słabo” związane. Dlatego z rozpadłych „połówek” powstają nowe przeciwciała, których każda część ma inną swoistość. Wzrost stężenia przeciwciał IgG4 do > 1350 mg/l (wg niektórych opracowań – 1575 mg/l) jest przesłanką do szukania i rozpoznania choroby zależnej od IgG4. Problemem jest jednak ocena wyników badań serologicznych. Wykazano, że 30% pacjentów z chorobami zależnymi od IgG4 (IgG4-related diseases) ma prawidłowe stężenie tej immunoglobuliny w surowicy, a w tkance chorego narządu obecne są nacieki z plazmocytów IgG4+. Przypomina to opisaną sytuację dotyczącą chorób, w których pojawiają się ANCA. Należy przypomnieć, że w 30% glomerulopatii z obecnością ANCA stwierdza się również podwyższone miano przeciwciał klasy IgG4.
Jak opisano, pomocniczy limfocyt T odpowiada za inicjację dalszych etapów odpowiedzi immunologicznej. Jeśli odpowiedź ta nie doprowadza do skutecznego i stosunkowo szybkiego usunięcia czynnika inicjującego (jak np. w odpowiedzi na zakażenie wywołane przez bakterie Mycobacterium, Klebsiella, czy Borrelia), pomocniczy limfocyt T zostaje częściowo zastąpiony przez inne limfocyty T produkujące więcej czynników prozapalnych, m.in. interleukinę 23, odgrywającą w takiej sytuacji bardzo