Diagnostyka prenatalna w praktyce. Отсутствует
na znaczną liczbę możliwych kombinacji kosmówkowości i zygotyczności [27].
Obok niewątpliwych korzyści wynikających z zastosowania testu podwójnego w ocenie ryzyka występowania aberracji chromosomowych podnosi się obecnie rolę oceny PAPP-A i β-hCG w diagnostyce zagrożenia utraty ciąży. Większość z opracowań dotyczy jednak analizy ciąż po 12. tygodniu ciąży. Pierwsze doniesienie mówiące o roli PAPP-A w diagnostyce zagrażającego poronienia pojawiły się 1983 roku. W pracy tej Westergaard i wsp. zaobserwowali, że u pacjentek z objawami zagrażającego poronienia stężenie PAPP-A w większości przypadków było poniżej dziesiątego percentyla [28]. Doniesienia te nie są zaskakujące, jeśli weźmie się pod uwagę, że obniżone stężenia PAPP-A i β-hCG są prawdopodobnie związane z nieprawidłowym procesem inwazji trofoblastu, podobnie jak w niektórych przypadkach aneuploidii.
Tabela 3.1. Współczynnik wykrywalności (DR) dla ciąż bliźniaczych w zależności od wykonanych testów
Szerokie zastosowanie oceny stężeń tych markerów w diagnostyce zagrożeń I trymestru ciąży oraz predykcji zaburzeń II i III trymestru jest w tej chwili tematem wielu toczących się analiz [29, 30].
Ricciardulli i wsp. wskazują na istniejącą korelację między niskimi wartościami PAPP-A a wystąpieniem porodu przedwczesnego. Yaron i wsp. podkreślają istotność dokładnej oceny wartości MoM dla PAPP-A. Wspomniani badacze wykazali, że w przypadku obniżenia między 11. a 14. tygodniem ciąży wartości PAPP-A < 0,25 MoM istotnie rośnie ryzyko wystąpienia wewnątrzmacicznego zahamowania wzrastania płodu, nadciśnienia ciążowego oraz spontanicznych poronień. Nie stwierdzono natomiast występowania podobnych zależności dla stężeń wolnej podjednostki β-hCG i powikłań II i III trymestru ciąży [31–34].
W polskim piśmiennictwie szerokim opracowaniem analizującym zastosowanie markerów biochemicznych w prognozowaniu poronień jest praca z 2006 roku autorstwa Dariusza Borowskiego. Autor oceniał stężenia PAPP-A oraz β-hCG u ciężarnych między 6.+0 a 10.+6 tygodniem ciąży. Do badań zakwalifikowano 133 pacjentki. Wskazaniem do wykonania badań biochemicznych w tym okresie ciąży były objawy zagrażającego poronienia pod postacią krwawienia lub poronienie stwierdzane na podstawie wywiadu. Ze względu na małą liczebność grupy wyniki stężeń PAPP-A oraz β-hCG podano w wartościach bezwzględnych (IU/l), a nie jako wielokrotność median (MoM). Wykazano, że niskie stężenie PAPP-A w sposób istotny koreluje z ryzykiem obumarcia zarodka między 6. a 10. tygodniem ciąży. Sugeruje to celowość włączenia pomiaru PAPP-A do standardowych badań prowadzonych we wczesnym I trymestrze, zwłaszcza w przypadku ciąży wysokiego ryzyka. Takiej funkcji diagnostycznej nie spełnia natomiast po 6. tygodniu ciąży β-hCG, którego stężenie nie wykazuje istotnej zależności ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obumarcia/poronienia zarodka [21].
Interesujące są również doniesienia wskazujące na ewentualną zależność między wartościami stężeń poszczególnych markerów biochemicznych I i II trymestru ciąży a innymi niż aneuploidie powikłaniami ciąży. Szeroko zakrojone badania FASTER wykazały, że wzrost wartości hCG > 2 MoM częściej występuje u płodów z hydrocele oraz wielotorbielowatym zwyrodnieniem nerek. Natomiast u płodów z dwunaczyniową pępowiną istotnie statystycznie częściej stwierdza się wzrost stężenia inhibiny A > 2 MoM. Spośród testów I trymestru wzrost wartości PAPP-A > 2 MoM istotnie statystycznie częściej występuje u płodów z hydrocele [35].
Sprawą o niezwykle istotnym znaczeniu dla uzyskania odpowiedniego współczynnika wykrywalności w skriningu jest zapewnienie odpowiedniej jakości testów biochemicznych. Na podstawie badań własnych oraz analizy wieloośrodkowej w Polsce wykazano, że skuteczność biochemicznych testów używanych do prenatalnej diagnostyki przesiewowej zależy od zastosowanej metody. Te obserwacje potwierdzają badania FMF. Należy podkreślić fakt, że obniżenie jakości wykonywania testów biochemicznych ma ogromny wpływ na zmniejszenie skuteczności całego algorytmu (spadek DR). Jednocześnie rośnie FPR, co prowadzi do niepotrzebnego narażania pacjentek na ryzyko poronienia w wyniku niewłaściwej kwalifikacji do wykonywania procedur inwazyjnych, wynikające z mniejszej skuteczności metody.
W dostępnym w bazie PubMed piśmiennictwie cytowana jest tylko jedna publikacja na ten temat – Kevina Spencera z 2005 roku. Podczas podobnej analizy autor wykazał, że czułość oceny ryzyka trisomii 21 opartej na teście biochemicznym wykonanym na aparacie certyfikowanym przez FMF wynosi 67% w porównaniu z czułością 58%, gdy badania przeprowadzono przy użyciu aparatu niecertyfikowanego. Podobne wyniki dotyczą czułości testów opartych na parametrach biochemicznych, przezierności karku i wieku ciężarnej (90% vs. 85%). W związku z uzyskanymi wynikami autor postuluje przestrzeganie certyfikacji FMF również w zakresie badań biochemicznych [36].
Przez lata trwały dyskusje nad wykorzystaniem markerów biochemicznych w badaniach przesiewowych w kierunku trisomii w I trymestrze w ciążach po rozrodzie wspomaganym. W starszych publikacjach autorzy nieraz dochodzili do sprzecznych wniosków, co było prawdopodobnie spowodowane małą ilością przypadków. W 2008 roku opublikowano pracę, która była analizą 1000 ciąż uzyskanych po zapłodnieniu pozaustrojowym (IVF – in vitro fertilisation) i docytoplazmatycznym wstrzyknięciu plemników (ICSI – intracytoplasmic sperm injection). Otrzymane wyniki wykazały istotnie statystyczne zmniejszenie stężenia PAPP-A w ciążach po IVF i ICSI w stosunku do ciąż uzyskanych po rozrodzie naturalnym. Wyniki te w sposób jednoznaczny wskazują na potrzebę analizy rodzaju rozrodu wspomaganego w ocenie ryzyka aneuploidii na podstawie badań biochemicznych [37].
Ze względu na duże zainteresowanie zastosowaniem markerów biochemicznych w diagnostyce przesiewowej aneuploidii, trwają badania nowych substancji mogących spełniać tę funkcję. Jednym z takich markerów, z którym wiązano duże nadzieje, jest białko ADAM12. W badaniach prowadzonych w początku tego wieku sugerowano, że w przypadkach ciąż powikłanych trisomią 18 i 21 białko to charakteryzuje się bardzo niskimi wartościami w surowicy ciężarnej. Niestety najnowsze badania nie potwierdzają istotnego obniżenia stężeń białka ADAM12 w ciążach z trisomią 21 [38, 39].
Duże nadzieje wiązano także z oceną stężenia całkowitego hCG przed 10. tygodniem ciąży. Wyniki opublikowane przez Spencera i wsp. z 2008 roku wskazują, że poszerzenie oceny markerów biochemicznych (β-hCG oraz PAPP-A) przed 10. tygodniem ciąży o ocenę całkowitego hCG poprawiło DR dla trisomii 21 z 71 do 77% [40–42].
Kolejną substancją, której ocena może poprawiać czułość badań przesiewowych w kierunku aneuploidii w I trymestrze ciąży, jest progesteron. Przeprowadzone badania wskazują, że progesteron nie jest markerem trisomii 21 poza bardzo krótkim okresem między 58. a 67. dniem ciąży, kiedy to jego podwyższone stężenie koreluje ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia trisomii 21. Natomiast obniżone stężenie progesteronu (< 1 MoM) koreluje z występowaniem trisomii 13 i 18 [43].
W najnowszym piśmiennictwie podkreśla się rolę kolejnych nowych markerów biochemicznych jak α-fetoproteina (AFP) oraz łożyskowy czynnik wzrostu (PlGF – placental like growth factor). Najnowszym doniesieniem dotyczącym tej tematyki jest praca Johnsona i wsp. z 2013 roku. Wskazuje ona na wzrost czułości badania przesiewowego w kierunku trisomii 21 dla badania biochemicznego przy analizie PAPP-A i β-hCG z 66 do 74% w przypadku dołączenia do tej analizy obu nowych markerów (PlGF oraz AFP), przy założeniu FPR na poziomie 5%. Dołączenie do tej analizy oceny NT poprawia DR z 84 do 89% [44].
Prace nad zastosowaniem tych markerów są obecnie w fazie końcowej i znalazły swoje odzwierciedlenie w kalkulatorze oceny ryzyka aneuploidii według FMF.
3.2. Badania biochemiczne przeprowadzane w II trymestrze
Nie