Diagnostyka prenatalna w praktyce. Отсутствует
Ultrasound Obstet. Gynecol. 2000; 16: 610–613.
51. Liao A.W., Sebire N.J., Geerts L. i wsp. Megacystis at 10–14 weeks of gestation: chromosomal defects and outcome according to bladder length. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003; 21: 338–341.
52. Snijders R.J., Brizot M.L., Faria M. i wsp. Fetal exomphalos at 11 to 14 weeks of gestation. J. Ultrasound Med. 1995; 14: 569–574.
3 Badania biochemiczne w diagnostyce prenatalnej
3.1. Badania biochemiczne przeprowadzane w I trymestrze
W latach 70. ubiegłego stulecia koncepcja prowadzenia diagnostyki prenatalnej opierała się na założeniu, że ukończenie przez ciężarną 35. roku życia powoduje istotny wzrost ryzyka wystąpienia aberracji chromosomowych. W konsekwencji wykonywano bardzo wiele inwazyjnych procedur diagnostycznych, tj. amniopunkcji i biopsji kosmówki. Na podstawie przeprowadzonych badań okazało się, że zdecydowana większość dzieci, które urodziły matki w tej grupie wiekowej, jest zdrowa, a ryzyko utraty ciąży podczas wykonywania procedur inwazyjnych wynosi około 1%. Prowadzenie skriningu wyłącznie na podstawie wieku ciężarnej pozwalało wykryć zaledwie 30% płodów z trisomią 21 [1].
Zwiększenie czułości badań przesiewowych w kierunku aneuploidii stało się możliwe dzięki wprowadzeniu w latach 90. XX wieku skriningu biochemicznego w I trymestrze (first trimester biochemistry), tzw. testu podwójnego, zwanego również potocznie (ale tylko w Polsce) testem PAPP-A. Polega on na ocenie PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A; ciążowe białko osoczowe typu A) oraz wolnej podjednostki β-hCG (hCG – human chorionic gonadotropin; ludzka gonadotropina kosmówkowa). Badania te po raz pierwszy zostały opisane w pracach Walda i Cuckle’a opublikowanych w latach 80. i 90. [2, 3]. Umożliwiają one wykonywanie badań przesiewowych w kierunku aneuploidii na podstawie analizy wyników badań biochemicznych w połączeniu z pomiarami ultrasonograficznymi wykonywanymi między 11.+0 a 13.+6 tygodniem ciąży (CRL 45–84 mm). Współczynnik wykrywalności aberracji chromosomowych przy zastosowaniu analizy wieku matki i testu podwójnego (bez markerów ultrasonograficznych) jest zbliżony do wyniku uzyskanego w przypadku zastosowania testu potrójnego i wynosi około 60% [4–6]. Korzyścią z wprowadzenia oceny PAPP-A i wolnego β-hCG do diagnostyki prenatalnej było wcześniejsze wykonanie badania przesiewowego (10.–14. tydzień ciąży, zamiast 15.–17.).
Kolejnym znaczącym postępem w diagnostyce prenatalnej było wprowadzenie w latach 90. ubiegłego stulecia ultrasonografii o wysokiej rozdzielczości. Wartości wskaźnika wykrywalności trisomii 21, osiągane dzięki połączeniu metod ultrasonograficznych i biochemicznych, w I trymestrze ciąży w większości doniesień przekraczają 90%. Dokładne wartości wskaźnika detekcji poszczególnych metod badań przesiewowych wynikające z analizy kilkudziesięciu wieloośrodkowych badań przedstawiono na rycinie 3.1.
Analiza wyniku testu podwójnego w większości ośrodków, głównie z przyczyn organizacyjnych, wykonywana jest w tym samym czasie (11.+0–13.+6 tydzień ciąży) co ocena przezierności karku (NT – nuchal translucency). Test złożony (combined test), oceniający ryzyko wystąpienia trisomii 21, 13 i 18 na podstawie wieku matki, ultrasonograficznego pomiaru przezierności karku oraz stężenia PAPP-A i wolnego β-hCG, jest obecnie najpowszechniej stosowanym nieinwazyjnym badaniem przesiewowym w I trymestrze ciąży.
Podstawowy algorytm Fetal Medicine Foundation (FMF) określający ryzyko wystąpienia trisomii zakłada jednoczesną ocenę wieku ciężarnej, testu podwójnego oraz pomiaru przezierności karku (NT), długości ciemieniowo-siedzeniowej (CRL) i częstość pracy serca płodu (FHR). W Rekomendacjach Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego jako wysokie określono ryzyko powyżej 1 : 300 i w tych przypadkach ciężarnym jest proponowana diagnostyka inwazyjna. Wysoka skuteczność metody (ponad 90% współczynnik detekcji dla trisomii 21) jest możliwa do uzyskania właśnie dzięki połączeniu badań ultrasonograficznych i biochemicznych.
W wyniku przeprowadzonych badań stwierdzono, że w przypadku zespołu Downa u płodu znacząco rośnie stężenie wolnej podjednostki β-hCG w surowicy matki w I i II trymestrze ciąży.
Rycina 3.1.
Wartości wskaźnika detekcji poszczególnych metod badań przesiewowych wynikające z analizy kilkudziesięciu wieloośrodkowych badań. WM – wiek matki, BC – badania biochemiczne, NT – ocena przezierności karku, MARK DOD – markery dodatkowe.
W ciąży niepowikłanej stężenie PAPP-A w surowicy matki zwiększa się także przez cały okres ciąży aż do porodu. U płodów z zespołem Downa w I trymestrze ciąży obserwuje się spadek stężenia tej substancji w surowicy matki, a w II trymestrze jego stężenia są prawidłowe lub tylko nieznacznie zmniejszone [7–9].
W celu oceny ryzyka wystąpienia trisomii 21, 18 i 13, wyniki stężeń składowych testu podwójnego przedstawiane są jako wielokrotności median (MoM – multiples of the median), co umożliwia obliczenie ryzyka dla konkretnej pacjentki, w danym wieku ciążowym (zweryfikowanym na podstawie CRL).
W ciąży z trisomią 21 w 12. tygodniu stężenie wolnej podjednostki β-hCG w surowicy matki jest wyższe niż w przypadku płodów z prawidłowym kariotypem i średnio wynosi około 2 MoM. Natomiast stężenie PAPP-A jest niższe i średnio wynosi około 0,5 MoM. Różnica w stężeniu wolnej β-hCG w surowicy między ciążami prawidłowymi i dotkniętymi zespołem Downa rośnie wraz z zaawansowaniem ciąży, w przeciwieństwie do różnicy stężeń PAPP-A, która maleje.
Zarówno stężenia wolnej β-hCG, jak i PAPP-A dla trisomii 13 i 18 są obniżone o co najmniej 50%.
Wykorzystanie oceny stężeń składowych testu podwójnego do oceny ryzyka trisomii jest możliwe ze względu na ich niezależność od wartości NT [10].
Czynnikami wpływającymi na wartości MoM stężeń wolnej podjednostki β-hCG oraz PAPP-A są:
■ pochodzenie etniczne,
■ masa ciała pacjentki,
■ palenie tytoniu,
■ rodność.
Ponadto w obliczeniu ryzyka bierze się pod uwagę sposób zapłodnienia oraz ewentualne występowanie nieprawidłowości chromosomowych w poprzednich ciążach. Wszystkie te korekty są niezbędne do optymalizacji oceny indywidualnego ryzyka [11–14].
Zdarza się spotkać opinie, że w przypadkach ciąż powikłanych krwawieniem w I trymestrze ciąży rośnie stężenie β-hCG. Miałoby to doprowadzać do obniżenia współczynnika wykrywalności trisomii. W 2007 roku Heinig i wsp. przeprowadzili analizę wartości PAPP-A i β-hCG w I trymestrze ciąży niepowikłanej i z występującym krwawieniem. Nie stwierdzono istotnych różnic między wartościami MoM dla PAPP-A i β-hCG w porównywanych grupach. W pojedynczych przypadkach niewielkiego krwawienia w I trymestrze zaobserwowano natomiast wzrost częstości wystąpienia wyniku dodatniego przesiewowego testu I trymestru ciąży, co doprowadziło do przeprowadzenia kolejnych badań w tym zakresie [15].
Obecny stan wiedzy pozwala postawić stwierdzenie, że . Wykazano to po przeanalizowaniu wyników 49 653 pacjentek, zbadanych w trzech uznanych centrach diagnostycznych. W grupie badanej notowano: sposób zapłodnienia (naturalny lub wspomagany), pochodzenie etniczne, rodność oraz palenie tytoniu. Oznaczenia wykonywano przy użyciu certyfikowanych przez FMF analizatorów (Kryptor – Brahms oraz Delfia Express – Perkin Elmer). Odsetek ciężarnych zgłaszających wystąpienie krwawienia we wczesnym okresie ciąży zawierał się między