Fizjologia człowieka w zarysie. Отсутствует
na receptory zewnątrzkomórkowe i wewnątrzkomórkowe wynika z faktu istnienia dwóch głównych rodzajów cząsteczek sygnalizacyjnych (bodźcotwórczych):
– stosunkowo dużych cząsteczek o niskiej lipofilności (słabej rozpuszczalności w tłuszczach), które nie są w stanie samodzielnie przeniknąć przez dwie warstwy lipidowe błony komórkowej i wymagają obecności na powierzchni komórki docelowej białek receptorowych;
– cząsteczek dostatecznie małych i hydrofobowych, które mogą swobodnie dyfundować przez błony biologiczne, co umożliwia przekazywanie sygnału receptorom zlokalizowanym we wnętrzu komórki.
Prosty podział receptorów komórkowych uwzględniający ich lokalizację oraz budowę, zasadę działania i rodzaj sygnału wewnątrzkomórkowego generowanego po związaniu z cząsteczką sygnalizacyjną przedstawiono w tabeli 4.1.
Pula substancji, którą stanowią ligandy receptorów wewnątrzkomórkowych, jest mniej liczna, w porównaniu z mnogością cząsteczek sygnalizacyjnych wymagających obecności receptora (międzybłonowego białka receptorowego) na powierzchni komórki. Na przykład receptory cytoplazmatyczne i jądrowe są niezbędne do działania hormonów steroidowych oraz hormonów tarczycy. Sygnalizacja za pomocą receptora zewnątrzkomórkowego oznacza – w zależności od jego typu – uruchomienie kanałów jonowych (bezpośrednie, pośrednie, np. przez oddziaływanie z białkiem G) lub aktywację centrum katalitycznego. Odpowiada to aktywności odpowiednio: receptorów jonotropowych, metabotropowych i katalitycznych (ryc. 4.3).
Rycina 4.4. Charakterystyka ligandów ze względu na efekt oddziaływania z receptorem (objaśnienia w tekście).
Receptory jonotropowe mają charakter kanałów jonowych w błonie komórkowej bramkowanych przekaźnikiem. Transport bierny (zgodnie z gradientem stężeń) zachodzi po przyłączeniu się ligandu (cząsteczki sygnałowej) do części zewnątrzkomórkowej receptora, co doprowadza do zmiany konformacji białek tworzących kanał jonowy i jego otwarcia. Następstwem przemieszczenia jonów w komórkach pobudliwych jest zmiana potencjału błonowego. Do receptorów jonotropowych należą receptory nikotynowe, GABA-ergiczne, glicynowe, benzodiazepinowe oraz serotoninowe 5-HT3. Nikotynowy receptor cholinergiczny (nAChR) był pierwszym receptorem jonotropowym, którego właściwości intensywnie badano, a strukturę poznano w sposób umożliwiający sklonowanie nAChR. Budowa specyficznego wobec kationów Na+ K+ i Ca2+ pentametrycznego kanału nAChR biorącego udział w przekaźnictwie synaptycznym w płytce nerwowo-mięśniowej jest szczególnie dobrze poznana, a ta odmiana nAChR stanowi modelowy przykład kanału jonowego bramkowanego przez ligand. Naturalnym agonistą tego receptora jest acetylocholina. Do agonistów egzogennych należą nikotyna i muskaryna, które są silne toksyczne już w dawkach miligramowych.
Receptory metabotropowe są zlokalizowane w błonie komórkowej i w odróżnieniu od działających bezpośrednio receptorów jonotropowych regulują pośrednio funkcjonowanie kanałów jonowych. Pod wpływem zewnątrzkomórkowej cząsteczki sygnałowej (np. neuroprzekaźnika) inicjują wtórną kaskadę sygnałów we wnętrzu komórki, doprowadzając do interakcji z sąsiadującymi kanałami jonowymi. Nie oznacza to jednak automatycznie otwarcia danego kanału jonowego.
Tabela 4.1. Klasyfikacja receptorów komórkowych
Wyróżnia się trzy główne typy receptorów metabotropowych:
– receptory sprzężone z białkami G (np. receptory adrenergiczne α i β, dopaminowe D1 i D2, histaminowe H1, H2, H3 i H4, serotoninowe z wyjątkiem 5-HT3);
– kinazy receptora tyrozynowego, zawierające domenę kinazy w części cytoplazmatycznej (np. receptory dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego – VEGF oraz czynnika wzrostu fibroblastów – FGF);
– receptory przekazujące pobudzenie przez cyklazę guanylową (np. receptory dla peptydów natriuretycznych: przedsionkowego – ANP, mózgowego – BNP i śródbłonkowego – CNP).
Receptory metabotropowe funkcjonujące na zasadzie kinazy receptora tyrozynowego oraz przekazujące pobudzenie przez cyklazę guanylową są niekiedy wyodrębnione jako osobna grupa tzw. receptorów katalitycznych (enzyme-linked receptors). Charakteryzuje je obecność centrum katalitycznego (najczęściej kinazy białkowej), aktywowanego cząsteczką sygnałową.
Na osobne omówienie zasługują receptory sprzężone z białkami G (GPCR – G protein-coupled receptor), zwane także ze względu na budowę receptorami transbłonowymi siedmiohelikalnymi (7TM – seven-helix transmembrane receptors) (ryc. 4.3). Stanowią one najliczniejszą (około 1000 zidentyfikowanych receptorów) i najbardziej zróżnicowaną pod względem ligandów rodzinę receptorów białkowych związanych z wewnątrzkomórkowym transferem informacji. GPCR odbierają bodźce ze środowiska zewnętrznego (światło, smak, zapach), ale także stanowią podstawowy element szlaków sygnałowych cytokin i hormonów. Sygnały docierające do komórki za pośrednictwem neuroprzekaźników (m.in. hormonów) aktywują białko G, będące białkiem adaptorowym związanym z receptorem metabotropowym po drugiej (wewnętrznej) stronie błony komórkowej. Białko G jest heterotrimerem zbudowanym z trzech podjednostek; α – połączonej z GDP (guanozyno-5′-difosforan), β i γ. Białko G, a precyzyjniej, polimorficzną grupę kilkunastu białek, charakteryzuje aktywność GTPazy, czyli katalizowanie reakcji GTP → GDP. Receptory GPCR, mimo zróżnicowanych funkcji, charakteryzuje stosunkowo jednorodna budowa. Tworzy je pojedynczy polipeptyd, który przybiera formę helisy α (drugorzędowej struktury białka w kształcie cylindra tworzonego przez ciasno prawoskrętnie skręconą „sprężynę” z łańcucha aminokwasów). Zgodnie z nazwą 7TM istnieje siedem helis, które są zanurzone w błonie komórkowej (przechodzą przez nią 7-krotnie) i połączone ze sobą krótkimi pętlami. Koniec aminowy (– NH2) receptora znajduje się na zewnątrz komórki i zwykle zawiera regiony glikozylacji, podczas gdy koniec karboksylowy (– COOH) receptora znajduje się zawsze po stronie cytoplazmatycznej. Region receptora odpowiedzialny za wiązanie liganda zewnątrzkomórkowego znajduje się we wnęce w jego części transbłonowej. Przyłączenie liganda doprowadza do zmiany konformacji części cytoplazmatycznej (wewnątrzkomórkowej) receptora, co w następstwie aktywuje białko G i umożliwia dalszą propagację impulsów (przekaz informacji danego szlaku sygnałowego).
4.4. Receptory zmysłowe
Wyspecjalizowane pod względem funkcjonalnym i morfologicznym komórki lub ich zespoły, a także wolne obwodowe zakończenia neuronów czuciowych, wykazujące zwiększoną pobudliwość na określoną formę energii, mogą stanowić receptory zmysłowe. Receptory te odpowiadają za dostarczanie do ośrodkowego układu nerwowego informacji o środowisku zewnętrznym lub wewnętrznym organizmu. Razem z towarzyszącymi komórkami wchodzą w skład narządów zmysłów, budując struktury recepcyjne, np. oka, ucha, węchu, smaku i narządu równowagi. Biorąc pod uwagę narząd zmysłu, który reaguje na bodziec, wyróżniamy bodźce: wzrokowe, słuchowe, węchowe, smakowe i czucia położenia ciała w przestrzeni. Receptory mają zróżnicowaną pobudliwość. Wybitnie niski próg pobudliwości charakteryzuje receptory siatkówki, w których wywołanie reakcji odbieranej ostatecznie w korze wzrokowej mózgu wymaga dostarczenia zaledwie kilku kwantów energii świetlnej. Podobnie zmysł węchu wykrywa siarkowodór w powietrzu już przy minimalnym stężeniu (próg wyczuwalności mieści się w przedziale 0,0007–0,2 mg/m³), a odkształcenia mechanoreceptorów w skórze umożliwiające odczuwanie dotyku zachodzą pod wpływem niewielkiej ilości energii.
Istnieje wiele klasyfikacji receptorów. Sherrington