Ginecología General y Salud de la Mujer. Victor Miranda
fenómeno asociado a la aparición de verrugas en la laringe que obstruyen la vía aérea.
La infección natural se produce de modo restringido en la mucosa vaginal y cervical mediante microtraumas inducidos por la actividad sexual (se esconde del sistema inmune) y no induce una respuesta inmune vigorosa. Aun así se produce la seroconversión en la mayoría (70-80%) de los expuestos a la infección en un plazo variable que puede ser de hasta 8-12 meses. La producción de anticuerpos es tipo específica y esta orientada contra las proteínas de la cápsula viral, especialmente la L1, siendo baja en títulos y de poca afinidad.
Los datos sobre la capacidad de que esta respuesta natural sea eficaz en la protección contra reinfecciones por el mismo genotipo es controversial. Al parecer si se genera algún grado de respuesta protectora tipo específico a la reinfección, pero no existe protección grupo específico, permitiéndose la reinfección con otros tipos de virus papiloma humano.
En muchos de los expuestos a infecciones persistentes se induce una respuesta inmune celular potente que puede mediar la regresión de las mismas. Cuando esto no se genera y están involucrados los genotipos de alto riesgo, la progresión a neoplasia intraepitelial (NIE) II / NIE III aumenta.
VACUNAS
Generalidades
Dos vacunas profilácticas están hoy disponibles y comercializadas en muchos países destinadas a prevenir las diferentes enfermedades relacionadas con el virus papiloma humano: una vacuna tetravalente y otra bivalente dirigidas contra los principales genotipos oncogénicos. Ambas están orientadas a la población no expuesta al virus (antes de la iniciación de las relaciones sexuales). Están preparadas en base a las llamadas VLP (viral likes particles), que son formas purificadas de la proteína L1, componente fundamental de la cápsula viral (antígeno principal), y no poseen rastro alguno de ADN viral, y por ende no son infectantes.
Hacia octubre del 2014, se encuentran distribuidas en 35 países y en la mayoría de ellos en programas de inmunización para niñas y algunos también para niños. Solo 15% de la distribución de vacunas se realiza en los países de menores ingresos, ahondando la brecha y remarcando aún más la inequidad que estas enfermedades manifiestan.
La vacuna tetravalente está compuesta de proteínas virales de 4 genotipos (6, 11, 16 y 18), está destinada a niñas y niños desde los 9 años y se enfoca tanto a la prevención de las lesiones genitales premalignas y malignas (cervicales, vulvares y vaginales) como a las lesiones premalignas anales relacionadas con los genotipos oncogénicos. Asimismo están dirigidas también a prevenir las verrugas anogenitales (condilomas acuminados), causados por los genotipos 6 y 11.
La vacuna bivalente está compuesta de proteínas virales de los genotipos 16 y 18, y está indicada en niñas desde los 9 años y se destina a prevenir la lesiones genitales premalignas y malignas (cervicales, vulvares y vaginales); no posee estudios en hombres.
Ambas vacunas son inyectadas de forma intramuscular (de preferencia en el deltoides) y constan de un sistema coadyuvante que actúa como presentador del antígeno al sistema inmune y que está destinado a potenciar la respuesta inmunológica.
La dosificación inicial es un esquema de tres dosis 0,1 y 6 meses para la bivalente y 1,2 y 6 meses para la tetravalente. En los últimos años se han formulado esquemas de dos dosis para ambas vacunas basado en modelos de inmunogenicidad sin estudios de eficacia, y estos esquemas solo están indicados en menores de 14 años.
Nuevas vacunas
Para ampliar la protección que entregan las vacunas, una nueva vacuna se ha desarrollado, en la que el número de genotipos incluidos es de 9 (nonavalente), incrementándose la conformación original de la tetravalente con la adición de los tipos 31, 33, 45, 52 y 58. Esta ya ha recibido la aprobación de la FDA y está disponible para su comercialización en Norteamérica. Se ha indicado para niños y niñas de 11-12 años y con la posibilidad de ser usada como catch-up hasta los 26. No existe recomendación de revacunar con la nonavalente a la población que ya ha recibido las tres dosis de la bi o la tetravalente. Ante un esquema incompleto, y si se desconoce cuál es la que se ha usado, cualquiera de las vacunas disponibles es adecuada para completar el esquema en niñas y la tetra o la nonavalente en niños.
INMUNOGENICIDAD Y EFICACIA
Respuesta inmune posvacunación
El mecanismo de protección conferido por la vacunación es ejercido a través de la producción de anticuerpos séricos neutralizantes, y en los estudios de ambas vacunas los niveles son máximos 4 semanas después de la tercera dosis, declinando hasta el mes 24 y alcanzando una meseta. La respuesta serológica después de la vacunación es mucho más robusta que la de la infección natural (10 veces más potente). Esto se produce tanto a consecuencia de la presencia de los coadyuvantes como al hecho de que la exposición antigénica es mucho mayor a nivel del músculo que la que se logra en la primo infección a nivel del epitelio cervicovaginal. Los anticuerpos circulantes llegan al tracto genital y exudan al cérvix para actuar en los sitios de trauma que son requeridos para iniciar la infección. Este proceso de inmunización también genera respuesta de células B de memoria, las que para cumplir su proceso de activación requieren al menos de 4 a 6 meses entre la primera dosis y el primer amplificador o booster (última dosis) y así ser células eficientes y maduras, con afinidad. Los esquemas con dos dosis deben respetar estos plazos para lograr una respuesta inmune madura y eficiente; sin embargo, existen estudios en los cuales se logran niveles adecuados de anticuerpos incluso con una dosis única.
La eficacia de las vacunas en la prevención de cáncer no ha sido aún demostrada, ya que para ello el tiempo que debe transcurrir es aún insuficiente, considerando el inicio de las primeras cohortes vacunadas, y es por ello que los estudios buscan otros puntos finales de medición. La infección persistente por los genotipos vacunales y las NIE II y NIE III han sido los más usados. Dado su comportamiento biológico y la distribución de genotipos, la que mejor subroga al cáncer invasor es la NIE III. Las vacunas han sido licenciadas en base a estudios en mujeres jóvenes (15 a 26 años) y por ende los datos para adolescentes jóvenes en las cuales los estudios de eficacia no son posibles (por razones de orden ético y práctico: imposibilidad de toma de PAP a niñas de 9 años) se logran por inferencias de orden inmunogénico y no poseen eficacia clínica probada. Se conoce como puente de inmunogenicidad al concepto de que si los niveles de anticuerpos alcanzados por mujeres jóvenes en donde se logra eficacia son similares a los logrados en adolescentes y preadolescentes, los resultados obtenidos en unas son inferibles a las otras; y más aún estos son independientes del número de dosis entregadas.
Esquemas de tres dosis
Después de tres dosis ambas vacunas son muy inmunogénicas, con una mayor respuesta en menores de 15 años: los niveles de anticuerpos permanecen elevados por al menos 9,4 años en la bivalente y 8 años en la tetravalente. Al comparar la inmunogenicidad de ambas vacunas, los títulos de anticuerpos para VPH 16 y 18 son más altos en la bivalente en cualquier grupo etario y las diferencias se mantienen en el curso del seguimiento. No obstante, estas diferencias no poseen relevancia clínica debido a que los títulos de anticuerpos inducidos son muy superiores a los de la infección natural, a la alta eficacia de ambas vacunas y a la ausencia de pérdida de protección.
La vacuna tetravalente ha sido evaluada en estudios de fase III, demostrando gran eficacia (100% de protección) para NIE III, por los genotipos vacunales en población sin exposición previa al virus (población naïve). Igual efectividad ha sido reportada para lesiones vulvares y vaginales; inferiores se han reportado cuando se informa efectividad en los análisis de intención de tratar, lo que se explica por la inclusión de receptores de la vacuna previamente infectados. Al analizar le eficacia independiente del tipo viral involucrado, esta alcanza cifras de 43% en la población sin exposición previa y de 16,4% en el grupo con intención de tratar. La vacuna bivalente en estudios de fase III reporta eficacias de 100% para los tipos vacunales; y al analizar independiente del tipo de VPH reporta eficacias de 93,2% en la población naïve y 45,6% en los expuestos de manera previa.
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