Diagnostyka prenatalna w praktyce. Отсутствует
na zastawce trójdzielnej (TR – tricuspid regurgitation),
■ indeks pulsacji (PI – pulsality index) w przewodzie żylnym,
■ obecność kości nosowej.
Niezwykle istotnymi markerami, których ocena zwiększa współczynnik wykrywalności dla trisomii 21 do około 90%, są stężenia wolnej podjednostki β-hCG (human chorionic gonadotropin – ludzka gonadotropina kosmówkowa) oraz białka PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A – związane z ciążą białko osoczowe typu A) w surowicy krwi ciężarnej. Ich ocena nosi nazwę testu podwójnego (combined test) lub niepoprawnie – testu PAPP-A. Został on omówiony w rozdziale 3.
Połączenie oceny przezierności karku oraz stężeń wolnej podjednostki β-hCG i białka PAPP-A powoduje wzrost wykrywalności do około 90%. Przewidywany współczynnik wykrywalności może wzrosnąć do około 95% przy jednoczesnym spadku odsetka wyników fałszywie dodatnich (FPR – false positive rate) do 2,5% w wyniku dodania oceny jednego z dodatkowych markerów, tj. obecności kości nosowej, wartości PI w przewodzie żylnym i ewentualnego stwierdzenia niedomykalności zastawki trójdzielnej [4]. Czułość tego modelu badań przesiewowych ma znaczną przewagę nad starszymi metodami, takimi jak test potrójny czy poczwórny, gdzie współczynnik wykrywalności jest rzędu 55–70% przy 5% wyników fałszywie dodatnich. Przyjmuje się, że wiek matki (≥ 35 lat) jako jedyne kryterium kwalifikacyjne do grupy wysokiego ryzyka pozwala uzyskać współczynnik wykrywalności rzędu 30% dla 5% wyników fałszywie dodatnich. Pamiętać należy, że te wartości dotyczą lat 70. ubiegłego stulecia, kiedy to w wieku ≥ 35 lat było 5% ciężarnych i w tej grupie rodziło się około 30% dzieci z zespołem Downa. Dlatego 5% odsetek procedur inwazyjnych odpowiada wartości FPR (ponieważ tylko znikomy odsetek potwierdzi zespół Downa) i dlatego zwykle przyjmuje się FPR na stałym poziomie 5%, żeby móc porównywać współczynniki wykrywalności różnych badań przesiewowych. Obecnie w większości krajów rozwiniętych w wieku ≥ 35 lat jest około 20% ciężarnych (około 5% ciężarnych jest w wieku ≥ 37 lat) i szacuje się, że w tej grupie znalazłoby się około 50% płodów z zespołem Downa. Absolutnie nierealne jest wykonywanie badań inwazyjnych u 20% ciężarnych – z przyczyn organizacyjnych, kosztów i ryzyka poronienia, dlatego koniecznie jest objęcie tych pacjentek (a optymalnie wszystkich ciężarnych) dobrym programem przesiewowym. Taki program musi być powszechnie dostępny i wykonywany przez kompetentnych, dobrze wyszkolonych specjalistów pracujących na dobrym sprzęcie – a to rodzi koszty.
Ryzyko wystąpienia u płodu trisomii 21, 18 i 13 u każdej kobiety rośnie wykładniczo wraz z wiekiem. Maleje natomiast wraz z zaawansowaniem ciąży, ponieważ chory płód jest obarczony większym ryzykiem obumarcia. Indywidualne ryzyko trisomii oblicza się na podstawie ryzyka wstępnego, które zależy od wieku matki i tygodnia ciąży, które mnoży się przez tzw. iloraz prawdopodobieństwa (LR – likelihood ratio), którego wartość zależy od wyniku testu przesiewowego. Iloraz prawdopodobieństwa dla danego markera oblicza się, dzieląc odsetek płodów dotkniętych np. trisomią 21, u których on występuje, przez odsetek płodów prawidłowych, u których stwierdza się ten marker. Ryzyko wstępne mnoży się przez iloraz prawdopodobieństwa dla wykonanego testu (np. oceny markera), aby obliczyć nowe ryzyko, którego wielkość staje się następnie wartością wstępną dla kolejnego testu [9].
Przezierność karku u płodu rośnie wraz z wiekiem ciążowym i długością ciemieniowo-siedzeniową. Dla danej długości ciemieniowo-siedzeniowej szerokość przezierności karku wiąże się z wartością ilorazu prawdopodobieństwa, przez którą należy pomnożyć ryzyko wstępne. Im większa przezierność karku, tym większy iloraz prawdopodobieństwa i większa wartość indywidualnego ryzyka. Natomiast im mniejsza przezierność karku, tym mniejszy iloraz prawdopodobieństwa i w konsekwencji indywidualne ryzyko [10, 11]. Analogicznie, każdy z markerów dodatkowych jest związany z określonym ilorazem prawdopodobieństwa. W przypadku stwierdzenia obecności któregokolwiek z markerów należy pomnożyć ryzyko obliczone na podstawie długości ciemieniowo-siedzeniowej, przezierności karku i częstości pracy serca przez wartość ilorazu prawdopodobieństwa z nim związaną, tak aby obliczyć nowe indywidualne ryzyko [12].
Między 11. a 14. tygodniem ciąży we wszystkich poważniejszych aberracjach chromosomowych oraz w wielu wadach wrodzonych i zespołach genetycznych stwierdza się poszerzenie przezierności karku [11]. W trisomiach 21, 18 i 13 szerokość przezierności karku jest średnio około 2,5 mm powyżej normalnej mediany dla danej długości ciemieniowo-siedzeniowej. W zespole Turnera mediana przezierności karku jest około 8 mm powyżej normalnej mediany. Częstość występowania i rodzaj nieprawidłowości są związane z szerokością przezierności karku, a nie jego obrazem ultrasonograficznym (np. obecnością przegród łącznotkankowych) [12–16]. Częstość występowania aberracji chromosomowych u płodów ze zwiększoną szerokością przezierności karku wynosi 29% [6, 17].
Różnice w szerokości przezierności karku zmierzonej u tego samego płodu przez różnych badających i rozkład wartości pomiarów wykonanych przez jednego badającego są mniejsze niż 0,5 mm w 95% przypadków [18–20]. Należy pamiętać, że przezierność karku tak naprawdę stanowi zbiornik płynu i jego szerokość może się zmieniać. Z cytowanych badań wynika, że zmienność pomiaru rzędu ≤ 0,4 mm należy ze statystycznego punktu widzenia uznać za akceptowalną, ponieważ mieści się w zakresie 95% CI (confidence interval – przedział ufności). Jednakże przezierność karku równa 2,0 mm i przezierność karku równa 2,4 mm prowadzi do zasadniczo różnych wartości końcowego ryzyka. Dlatego w celu zmniejszenia wpływu subiektywizmu badającego konieczne jest dodanie markerów biochemicznych lub oceny wolnego DNA płodu. Nie należy wyniku badania ultrasonograficznego traktować jako ostatecznego w ocenie ryzyka trisomii, a już w żadnym wypadku nie wolno informować ciężarnych, że jeżeli badanie USG jest prawidłowe, to nie ma wskazań do testu podwójnego albo że jeśli będzie coś nie w porządku, to lekarz wykonujący badanie USG zleci test podwójny. Więcej informacji na ten temat można znaleźć w kolejnych rozdziałach tej książki.
Jeżeli za ryzyko wysokie, kwalifikujące do diagnostyki inwazyjnej uznamy wartość ≥ 1 : 300, uda się wykryć około 80% płodów dotkniętych trisomią 21 przy 5% wyników fałszywie dodatnich [2, 10]. W innym badaniu potwierdzono, że badania przesiewowe oparte na przezierności karku pozwalają zidentyfikować ponad 75% płodów z trisomią 21 i innymi aberracjami chromosomowymi dla 5% wyników fałszywie dodatnich [6]. W wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym przez Fetal Medicine Foundation (FMF) ryzyko wystąpienia zespołu Downa było równe 1 : 300 lub wyższe w 8% ciąż prawidłowych, w 82% z trisomią 21 i w 78% dotkniętych innymi aberracjami chromosomowymi. Dla 5% wyników fałszywie dodatnich współczynnik wykrywalności (DR – detection rate) wynosił 77% (95%, przedział ufności 72–82%) [11]. Natomiast badanie skriningowe oparte na pomiarze przezierności karku oraz wartości stężenia PAPP-A i wolnego β-hCG oceniane na sprzęcie certyfikowanym przez FMF umożliwia zidentyfikowanie około 90% trisomii [8, 21].
W celu zapewnienia odpowiedniego standardu badań FMF wprowadziła system kontroli procesu pomiaru przezierności karku, szkolenie i certyfikowanie lekarzy oraz okresowy audyt wyników [4, 22]. Szczegółowe informacje dotyczące certyfikatów FMF i zasad audytu znaleźć można na stronie www.fetalmedicine.org. Na rycinach 2.1. i 2.2 przedstawiono przykładowy raport z audytu pomiarów przezierności karku i zdjęć (tzw. logbook). Jakość pomiaru przezierności karku wykonywanego przez lekarzy przechodzących audyt jest nieporównywalnie lepsza niż przez osoby niewystarczająco wyszkolone. Brak kontroli jakości badań ultrasonograficznych prowadzi do spadku czułości testów przesiewowych [23]. Niewłaściwe wykonywanie oznaczeń biochemicznych (np. niewłaściwy wiek ciążowy oraz stosowanie przestarzałych analizatorów wykorzystujących technikę ELISA) powoduje