Ginecología General y Salud de la Mujer. Victor Miranda
hombres son heterogaméticos y la necesidad de un gen que determine la diferenciación hacia el hombre es esencial en los mamíferos, el gen SRY es dominante y es el que impide que se desarrolle una mujer por defecto (XO, XX) de fenotipo femenino. Por esta razón no sería necesario una señal de diferenciación hacia la mujer, lo que ocurriría por defecto. Al mismo tiempo, en la mujer habría una represión activa de los genes masculinos para impedir una inestabilidad genética, por ejemplo frente a mutaciones, a través de genes no ligados entre sí.
El gen que determina la formación testicular por excelencia es el gen SRY y su efector río abajo SOX-9 desencadena una cascada de señales, capaces de llevar la gónada indiferenciada en la cresta urogenital hacia la espermatogénesis con las dos líneas celulares: germinales y somáticas (células de Leydig y de Sertoli, respectivamente).
Como el gen SRY tiene una expresión tan regulada no es del todo conocida, y en parte se ha determinado en base al estudio genético de disfunciones sexuales en seres humanos y animales knock-out. A pesar de que hay regiones SRY muy conservadas entre las distintas especies la regulación del gen varía de manera importante entre ellas, a lo que hay que sumar en que en los distintos días de la vida embrionaria hay una activación diferente del gen en las diferentes líneas celulares, por lo que esta materia aún se encuentra en investigación.
Existen tres factores de transcripción principales que se unen al locus de SRY y cada uno está regulado a su vez por una combinación de otros factores, de proteínas, modificadores postraslacionales, reguladores río arriba y factores primarios. Una vía es la de la insulina (INSR/ IGF1R), que induce la expresión de Gadd45 y las MAP-quinasas, y de manera simultánea se involucra SIX1 y SIX4 que aumenta la expresión de FOG2 que se une a GATA4, lo que resulta en un complejo capaz de activar el promotor de SRY. La segunda vía es a través de CITED2, WT1 que activa NR5A1 en un locus desconocido de SRY y al final la vía de WT1, cuya regulación se encuentra en estudio.
Frente a la ausencia de señal de SRY la gónada indiferenciada se dirige hacia el ovario, y en este, por otro lado, no existiría un gen preponderante y las líneas germinales y somáticas (ovocitos y células de la granulosa) se sostendrían a través de genes diferentes de un modo más o menos independiente entre sí.
El desarrollo embrionario normal del ovario es fundamental para una vida reproductiva exitosa, porque de él depende el tamaño del pool de folículos del cual va a disponer la mujer en su edad fértil, un pool de folículos que no es renovable, sino finito.
La unidad básica del ovario es el folículo, el que consiste en un ovocito rodeado de células de la granulosa y una matriz extracelular, de esta manera logran mantenerse desde el inicio del ovario hasta la edad adulta. Luego de establecerse como esta unidad básica estos folículos primordiales serán reclutados, se diferencian y se desarrollan de forma de ser fertilizables. En paralelo se desarrollan las células de la teca y granulosa capaces de producir estrógenos y andrógenos, respectivamente, lo que culmina luego de la menarquia con la con ovulación, completando entonces el desarrollo y la diferenciación folicular.
Uno de los primeros eventos que determina el desarrollo del ovario es la inactivación de uno de los dos pares de cromosoma X en el cigoto. Esa inactivación se mantiene en las células somáticas, pero no en las ovogonias o células germinales primordiales, donde los dos cromosomas X se hallan activos sin que ocurra un cambio genético a nivel del DNA, pues es una regulación epigenética, por metilación del DNA y acetilación de las histonas y la organización de la cromatina, un mecanismo de activación e inactivación de genes no transcripcional. A este nivel podría haber un rol de imprinting, es decir,una modificación de la expresión génica por cambios de las proteínas que organizan la cromatina, lo que se encuentra en estudio en la actualidad como uno de los mecanismos por el cual el ambiente podría modificar la fertilidad de las personas.
En el humano las células germinales primordiales migran desde el saco vitelino al mesodermo extraembrionario para colonizar las crestas urogenitales a las 6 semanas de embarazo. Una vez completada la migración las gónadas son bipotenciales por un período que va desde las 7 semanas de gestación hasta que el sexo está definido.
El gen FOXL2 (forkhead box L2) es indispensable para la histogénesis de las células de la granulosa y cuando su expresión está truncada no se desarrollan los folículos. A su vez cuando solo un alelo está inactivo se puede observar a una falla ovárica prematura. La expresión de FOXL2 es independiente de la presencia de los ovocitos (célula germinal), aunque en su ausencia hay desarrollo de la línea gonadal, pero la meiosis de los ovocitos se ve retrasada, afectando el desarrollo del ovario. Otros genes preponderantes en la línea somática serían Rspo1 y WNT4 (wingless-type MMTV integration site family member 4). La línea germinal del ovario estaría sujeta a la activación de LHX8T y folistatin (FST). Estos genes a su vez tienen una autorregulación entre sí que se encuentra en estudio.
La ausencia de FOXL2 se puede acompañar de una inversión en la diferenciación de un ovario hacia un testículo por una expresión de SOX-9, sin la presencia de SRY tan precozmente como a los 13 días postcoito en el ratón o cuando existe una depleción de los ovocitos al nacer con la consiguiente virilización genital en la vida postnatal temprana. Esto último sugiere que para mantenerse la diferenciación hacia el ovario se requiere la presencia de los genes del ovario y no solo la ausencia de SRY.
El ovario humano durante la vida fetal requiere que se completen dos procesos: que se establezca la población de folículos primordiales y el reclutamiento de los folículos primordiales hacia una población de folículos en desarrollo. En términos comparativos en la hembra de ratón al nacer se espera que todos los folículos primordiales ya estén en estados más avanzados como un ovocito tipo I, ya que en ambas especies los ovocitos primordiales deben desarrollarse a un ovocito tipo I.
En el feto femenino, a las 6 o 7 semanas de vida las células germinales entran a un estado premeiótico donde la activación del gen SYCP facilita que la ovogonia entre en meiosis y la consiguiente recombinación genética de la meiosis I. Una vez que se establece el inicio de la meiosis, la ovogonia interactúa con las células somáticas y las células de la granulosa. Entre las 8 y 13 semanas de gestación estas ya se dividen en dos grupos: las que van a dar el cúmulos oóforo y las células de la periferia. El inicio de la meiosis es lo que confiere la capacidad de la ovogonia de transformarse en ovocitos. Muchos ovocitos irán a la atresia en este momento, mientras otros lograrán entrar en la profase I y quedarán detenidos o suspendidos en el tiempo por años o décadas hasta que el reclutamiento cíclico (dependiente de gonadotropinas) o la ovulación lo liberen de este período de “hibernación” en el cual espera completar su desarrollo. Cuando se afecta el mecanismo por el cual los ovocitos recuperan la meiosis puede darse la pérdida de ovocitos y la consiguiente infertilidad.
La ventana de implantación
Como se ha podido dilucidar en este capítulo, la capacidad reproductiva de un individuo se adquiere al mismo tiempo en que se va diferenciando hacia un sexo, es un proceso continuo que no se puede dividir de manera arbitraria, va desde que se forma un nuevo ser hasta que este tiene la capacidad de generar una descendencia.
Completada la adolescencia y en fase reproductiva un hombre y una mujer fecundan un cigoto, la fecundación ocurre en la región ampular de las trompas de Falopio. El período más efectivo para la fecundación es cuando el coito se produce en las 24 horas previas a la ovulación, de modo que por lo general lo espermatozoides ya se encuentran en la trompa cuando esta se produce. Al contrario de lo que el público general refiere, la fertilización humana es un proceso largo que desde que ingresa un espermatozoide al ovocito hasta que se genere un embrión de dos células se demora 24 horas. El embrión viajará a través de señales quimiotácticas del transporte tubario por un período de 4 días, llegando al útero entre el día 4, de mórula (16 a 32 células) o de blastocisto (que presenta líquido o una cavitación en su interior).
Este es uno de los momentos claves del éxito de la reproducción humana.